肺癌分子病理学课件

MOLECULARPATHOLOGY肺癌分子病理学：分子标志物与检测方法分子标志物·检测方法·指南规范·精准治疗精准诊断专题年份2026年课程导览01认知奠基流行病学背景与精准治疗前提02核心标志物四大驱动基因逐一解析03检测与规范方法学比较与指南质控04前沿与展望扩展靶点与耐药管理新方向PART认知奠基分子分型是精准治疗的第一道门槛从疾病负担到分子分型，理解肺癌诊疗的范式转变01肺癌疾病负担有多大2022年我国肺癌新发106.06万例、死亡73.33万例，发病与死亡顺位均居首位2022年我国肺癌发病与死亡例数对比新发病例占全部恶性肿瘤

22.0%死亡病例占全部恶性肿瘤

28.5%数据来源：国家癌症中心肺癌疾病负担新发病例106.06万例，占全部恶性肿瘤

22.0%死亡病例73.33万例，占全部恶性肿瘤

28.5%顺位发病与死亡顺位均居首位肺癌分型与诊疗困境“从病理分型到分子分型，诊疗需要更精准的指导依据”组织病理仍是诊断金标准，但仅凭形态学无法指导用药选择病理分型2类非小细胞肺癌（NSCLC）占85%~90%，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌小细胞肺癌（SCLC）占13%~15%，治疗策略与预后差异显著传统诊疗局限2项影像学局限CT、PET存在高假阳性率与辐射暴露问题血清标志物不足CYFRA21-1、CEA、NSE特异性有限分子分型是精准治疗的前提分子分型是NSCLC实施靶向与免疫治疗的前提预测性标志物预判治疗应答EGFR突变提示TKI获益诊断性标志物辅助疾病诊断基因变异、蛋白表达预后性标志物预测疾病自然进展与临床结局肺癌标志物已形成分子、蛋白、游离核酸、细胞、微生物多维体系诊疗模式从"同病同治"转向同病异治PART核心标志物读懂驱动基因，才能读懂靶向治疗EGFR、ALK、ROS1、KRAS四大核心靶点逐一拆解02EGFR突变最常见突变率30.4%~55.0%我国NSCLC患者EGFR突变率亚洲人群约50%亚洲人群EGFR突变率位次居首位居各驱动基因首位常见突变类型3项19号外显子缺失（19del）经典敏感突变21号外显子L858R点突变经典敏感突变其他位点G719X等少见突变；T790M

为经典耐药突变2024版指南

新增

外显子20插入突变

为靶向治疗必检位点EGFR靶向治疗与耐药突变阳性患者有效率可达50%~70%，客观缓解率60%~80%；三代TKI奥希替尼已广泛应用于一线治疗常用EGFR-TKI药物吉非替尼厄洛替尼埃克替尼奥希替尼耐药机制约50%的EGFR-TKI耐药与T790M突变相关C797S突变是三代TKI的重要获得性耐药位点耐药后推荐NGS检测，全面查找耐药原因ALK融合见于年轻非吸烟者人群特征3条发生率约占

5%~10%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者典型形态学特征黏液型腺癌伴印戒细胞ALK（+）靶向治疗指征，而非免疫治疗指征融合形式2条EML4-ALK最常见融合形式，已发现

20多种

伴侣基因罕见伴侣基因TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等ALK抑制剂与检测要点34.8个月中位无进展生存期治疗有效者中位无进展生存期可达34.8个月一线药物：克唑替尼、阿来替尼等

ALK抑制剂

警示PCR对罕见融合漏检风险大附注ALK与ROS1高度同源，检测结果需相互参照1检测路径01免疫组化IHC初筛免疫组化（IHC）初筛2检测路径02FISH联合确认联合

FISH

确认3检测路径03NGS覆盖罕见融合伴侣基因可覆盖罕见融合伴侣基因ROS1融合是第三大靶点占比肺癌中占比2%~3%与ALK具有高度同源性人群特征2项年轻、不吸烟多见于肺腺癌患者肿瘤多为低分化分化程度低是该类人群的典型特征检测路径2项IHC初筛作为初筛手段先行开展验证确认经

FISH、实时荧光定量PCR及NGS

验证一线用药克唑替尼客观缓解率72%恩曲替尼亦可选更易发生中枢神经系统转移，治疗期间需加强脑部影像监测KRAS突变与耐药预后突变率对比突变亚型与临床特征亚型常见突变亚型：G12C、G12V、G12D互斥KRAS与EGFR、ALK突变互斥，突变提示传统靶向治疗效果不佳，野生型反应反而更好吸烟多数KRAS突变与吸烟史密切相关，常伴TP53共突变成药突破：KRASG12C抑制剂索托拉西布已获批，改写“不可成药”历史四大核心标志物对比标志物我国NSCLC发生率人群特征对应药物EGFR突变30.4%~55.0%腺癌、不吸烟、女性吉非替尼、奥希替尼ALK融合5%~10%年轻、不吸烟腺癌克唑替尼、阿来替尼ROS1融合2%~3%年轻、不吸烟腺癌克唑替尼、恩曲替尼KRAS突变8.0%~10.3%吸烟者、常伴TP53索托拉西布（G12C）四个靶点，四种人群画像，四条治疗路径PART检测与规范选对方法，才能拿到可信结果方法学比较、标本选择与指南质控要点03常用分子检测方法总览逐一介绍六类检测平台的技术定位，为方法学选择提供选项清单六类常用分子检测方法6类平台Sanger测序经典方法，通量较低实时荧光定量PCR快速、灵敏，可测约

1%

突变丰度荧光原位杂交（FISH）适用于基因重排与扩增检测免疫组化（IHC）蛋白表达初筛，如ALK、ROS1高通量测序（NGS）一次覆盖数十至数百个基因数字PCR抗干扰强，适合低丰度甲基化检测PCR与NGS技术能力对比对比维度PCRNGS覆盖范围已知热点突变点突变、插入缺失、融合、扩增灵敏度可测约

1%

突变丰度可测低至

0.07%VAF周转时间1~3

个工作日相对较长检测成本较低较高合规开展院内获证产品多平台与质控要求高不同场景的检测策略多基因联检：荧光定量PCR可同时检测

EGFR、ALK、ROS1、RET

和

MET第14外显子跳跃突变初诊患者尽量选择

NGS获取更多靶向治疗机会全面检测耐药患者强烈建议

NGS全面查找耐药原因耐药溯源标本受限标本量极少时，可优先行

ALKIHC

或

ROS1FISH

检测PCR仅覆盖已知热点，无法区分T790M与C797S突变的顺式、反式构象优先IHC/FISHPCR与NGS头对头验证NGS与PCR两法EGFR突变检出率对比2022-2025年RARE研究·130例晚期NSCLC头对头比较两法EGFR分型·分母均为129例两法总体一致性近乎完美0.89CohenKappacfDNA输入≥20ng为NGS液体活检灵敏度关键阈值标本选择与检测人群规范标本优先级首选肿瘤组织石蜡标本细胞学标本需评估肿瘤细胞比例，≥20%

方可检测组织与细胞学均不可获得时，推荐血液等体液检测检测人群晚期非鳞状NSCLC：推荐靶向治疗相关基因检测（强推荐）不吸烟的晚期鳞癌活检患者：推荐必检基因检测（弱推荐）拟行免疫治疗者：推荐PD-L1免疫组化检测（强推荐）PART前沿与展望靶点图谱仍在生长扩展靶点、耐药机制与MRD检测新方向04变异谱与扩展靶点必检基因EGFR、ALK、ROS1、MET第14外显子跳跃突变、RET、BRAF、NTRK扩展基因KRAS、HER2突变及MET扩增、过表达基因变异我国NSCLC发生率EGFR突变30.4%~55.0%KRAS突变8.0%~10.3%ALK融合5%~10%MET变异2%~4%HER2突变2%~4%RET融合1%~4%ROS1融合2%~3%BRAF突变1%~2%NTRK融合小于1%NRG1/2小于1%免疫治疗相关标志物PD-L1表达水平与免疫治疗疗效呈正相关EGFR、ALK变异阴性拟行免疫治疗者，推荐检测PD-L1PD-L1蛋白表达证据分级高强推荐最重要的免疫治疗预测标志物肿瘤突变负荷（TMB）证据分级中弱推荐检测相对复杂微卫星高度不稳定性（MSI-H）证据分级低弱推荐肺癌中极为少见耐药管理与MRD检测全程动态监测分子病理学正从单次检测走向

全程动态监测耐药管理EGFR-TKI耐药分为T790M依赖与非依