药物作用的分子药理学基础专家讲座

新药设计原理与方法主讲：李弟灶南开大学药学院-04-01第1页第三章药品作用分子药理学基础结构特异性（专属性、选择性）药品发挥药效本质是药品和受体（Receptor）有效接触。包含：1）二者在立体空间上互补，尤如钥匙和锁关系；2）电荷分布上相匹配，经过各种键力作用使二者相互结合，进而引发构象改变，触发机体微环境产生与药效相关一系列生物化学反应。第2页第一节受体结构、性质和类别第3页受体结构结构特异性药品，剂量很小就能产生显著生物效应。这是因为与机体靶器官细胞膜上一个特异性受体相互作用结果。这种受体大部分在细胞膜上（另有一小部分在细胞浆内），是一个含有弹性三/四级结构内嵌蛋白质，在个体发育成长过程中逐步形成，而且不停更新。其氨基酸组分如组氨酸、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸等极性基团几乎均匀分布在蛋白质分子外表部分，在生理条件下电离成带不一样电荷离子（下列图3-1示例）。第4页

第5页氨基酸组分之间经过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等作用，是α-螺旋体多肽链扭波折叠成团状，并包含许多空穴（下列图3-2示例）。第6页

第7页MetalBindingSite第8页第9页正是因为这种表面凹凸不平和空穴组成了特定立体空间构象，加上上述蛋白质表面一定极性基团，组成了药品作用受点。这么假如恰好与药品空间构象相契合，而且药品分子上一定位置基团又恰好与这些受点结合，则正如“锁钥”关系，钥匙大小、凸凹等形状必须和锁隙嵌合一致，而开锁关键则在几个齿突上

（下列图示例）第10页 所以，对于药品而言，不但要求一定原子结构组成，而且其构型、构象也必须与受体相互补，才能相互契合。即电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图像相互补。这么就形成一个可逆性药品受体复合物，造成受体构象改变并产生一系列生理生化反应，从而造成一定药理效应。第11页受体性质

依据生理药理学研究，受体必须具备以下特征：三维实体可塑性，能与激动剂（拟似剂）或拮抗剂发生快速和可逆性结合，这种结合造成细胞代谢或生理过程发生某种改变，从而产生一定百分比程度生物效应。三维结构含有特异性，但非绝对性。依据唯物主义观点，机体内源性受体不可能是为外源性药品而存在，而是机体本身就存在着与该受体特异性结合配基（内源性活性调整物质），药品则是这些内源性活性调整物质结构类似物。只要在三维空间结构和电荷分布上满足受体要求，就能与其结合产生激动或拮抗。第12页受体分类

常系按经典方法，依据激动剂进行划分：乙酰胆碱受体，又分为烟碱型和毒覃碱型。肾上腺素类受体，又分为α、β1及β2等；组胺受体，也有H1及H2两种；其它内源性活性物质，如5-HT、胰岛素、甾体激素等受体。另外，也有依据先发觉外源性药品来分类命名，如吗啡受体；也有以一类外源性药品来分类命名，如抗炎药受体等，尚无统一要求。第13页第二节药品-受体相互作用化学本质结构特异性药品与其生物受体相互作用可由下式所表示：

D+R=DR—E该两步过程包含：1）开始药品和受体平衡；2）随之是二者结合所产生反应。这两个步骤都是受药品-受体结协力和药品在受体上立体化学适应性影响，二者是相互依存。所以有必要对药品-受体相互作用化学键做一讨论。第14页

第15页

普通来说，药品与受体间非共价键弱相互作用只有当分子平面有互补结构，其方式为一个平面上突出基团（或正电荷）和另一个平面上凹穴（或负电荷）相对应时才有可能。换句话说，相互作用分子间必须有一个类似于钥匙和锁嵌合匹配关系。

药品和受体间形成键普通较弱，这些键多为：离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范德华力键。所以产生影响是可逆。多数情况下，尤其包括到药品动力课时相时，要求药品产生效应只延续一个有限时间，这正是所希望。然而，药品产生效应有时必需持久，甚至不可逆。eg.要求一个化疗药品与寄生虫受体部位生成不可逆复合物，方便使药品长时间发挥其毒性作用。此情况下，药品和受体间相互作用必需经过产生最强键，即共价键。鉴于上述原因，应该较详细探讨药品与受体间可能产生几个键类型。第16页共价键结合

药品与受体间可产生最强结合键，难以形成，一旦形成不易断裂。

共价键是由相关原子间共享电子而形成，在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时，大部分共价键才能开裂，然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和条件下经过酶过程而形成和裂解。

一些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是经过与其作用生物受体间形成共价键而发挥作用。第17页第18页第19页

含有高张力三、四员环内酯或内酰胺类药品如β-内酰胺类抗生素也是同类情况。

eg.青霉素抗菌作用：与转肽酶生成共价键→青霉素酰-酶→酶失活。 青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似反应。（下列图）第20页第21页

非共价键相互作用1.

离子键相互作用

在生理PH时，存在于药品分子中各种基团（羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基等），均呈电离状态，季铵盐在任何时候都呈电离状态。

几乎全部可带电荷药品是阳离子，少数为阴离子。

第22页受体（主要由蛋白质组成）分子表面也有许多能够电离基团。第23页

非共价键相互作用2.

离子-偶极和偶极-偶极相互作用

在药品和受体分子中，因为碳和其它原子如N、O间电负性差异，电荷分布不均匀，造成电子不对称分布，因而生成电子偶极。可见于带有部分正、负电荷羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团：

只要电荷相反并分布适当，所形成偶极就能被受体中离子或其它偶极吸引。水溶液中发生一样现象，生成水合离子。这一相互作用能够加强或减弱药品-受体结合，随偶极方位而定。

离子-偶极﹥偶极-偶极﹥诱导离子-偶极﹥范德华力

eg.狄布卡因，阿托品，乙酰胆碱等第24页第25页第26页第27页

非共价键相互作用3.

氢键相互作用

氢键在保持生物体系完整性和药品与受体分子相互契合方面有着特殊主要性，如水、DNA、蛋白质和各种生物活性物质（包含药品），在生物相中物理性状可能直接与这些分子结构中相关原子对间靠氢键建立起来多重氢桥相关。

1）定义：氢原子以共价键与X结合并以离子化方式与原子Y结合形成一个氢桥，此作用称为氢键，可表示为X-H‥‥‥Y;其相互作用力是偶极-偶极键一个特例，氢原子作为一个偶极正极端。第28页第29页

非共价键相互作用3.

氢键相互作用

2）生物学意义：DNA双螺旋中，氢键联结着腺嘌呤-胸腺嘧啶和鸟嘌呤-胞嘧啶共平面碱基；RNA也是如此。在双螺旋结构中多重氢键大大增加了结构稳定性。

3）药理学意义：每一个孤立氢键是相对较弱，而且是可逆，可被一些药品进攻。

eg.烷化剂（如氮芥），抗代谢物（如5-FU）。

含有象—OH，—COOH，—CO—，—NH2和—SH这么质子供-受基团药品分子，能够经过氢键有效地与受体结合。

第30页第31页

非共价键相互作用3.

氢键相互作用

4）溶剂化作用：在评价药品和生物受体间氢键相对主要性时，有必要考虑水对这两个部分溶剂化作用。

在生物体系水相介质中，全部药品和受体分子上游离氢键基团，预期都会经过氢桥与水连接（溶剂化），而且这些复杂混合物中各种氢键强度不会有很大差异，在此情况下，药品和受体间氢键形成就无须考虑键强度，更主要是该考虑交换反应驱动力。

D(H2O)+R(H2O)=D-R+2H2O

eg.半抗原-水和抗体-抗原之间交换反应

氢键是增加非电解质极性药品分子溶解度基本机制，那些没有恒定电荷和在水溶液中没有广泛离子化药品，其结构中必须含有氢键基团。而在任何药品分子中，多重氢键基团都会大大增加它水溶性，对全部药品分子来说，为了使它们在生物内环境转运到作用受体部位，保持药品一定水溶性是必须。第32页

非共价键相互作用4.

电荷转移

在给电子分子和受电子分子之间，经过静电引力而产生给予体-接收体复合物中，一个特殊情况就是给电子体分子与受电子体分子以氢键生成复合物。这些复合物可被看作是含有进行可观察到电荷转移改变性质离子对。

相关特定电荷转移复合物，有两类给予体和两类接收体。两类给予体：1）富π电子；2）有未共享电子正确基团。两类接收体：1）缺π电子；2）分子中弱酸性氢。第33页

非共价键相互作用5.

疏水性相互作用

水是一个含有其分子与分子之间有氢键连接起来特点溶剂。它在有离子存在时使其离子化，以下列图：第34页

然而，碳氢化合物微溶于或不溶于水而不被溶剂化，故水分子因为非极性区域存在而更有序地排列，并较被其它水分子包围时处于更高能级。

以下列图：水分子排列上紊乱，引发体系内熵增加，由此而降低了体系自由能，使两个非极性区域间接触得以稳定化。这一缔合现象称为疏水键或疏水作相互用。第35页 疏水性相互作用对于药品—受体复合物形成是极为有利。第36页

非共价键相互作用6.

范德华引力

又称色散力，是原子间相互吸引最普遍形式，原子间距离必须较近，强度随原子量增大而加大（如C、N、O强度都比H大），范德华引力在分子结协力中虽属最弱，但因形成这种引力原子数量较多，尤其是在前述各种键力协同下，当药品凸出基团与受体或酶凹穴到达相嵌互补时，对稳定药品-受体复合物有着主动影响。第37页第三节药品—受体相互适应锁-钥关系第38页一、药品与受体互补性在结构特异性药品与受体相互作用中，有两点尤其主要：1）药品与受体分子中电荷分布与匹配，2）药品与受体分子中各基团和原子空间排列与构象互补。药品与受体互补性程度越大，则其特异性越高，作用越强，该互补性伴随药品-受体复合物形成而增高。分子中取代基改变，不对称中心转换引发基团空间排列或分子内偶极方向改变，均能强烈地改变药品-受体复合物稳定性，进而影响药效强弱。eg.吗啡和合成镇痛药化学结构分析第39页第40页第41页二、原子间距离对药品—受体互补影响第42页第43页第44页三、影响药品—受体契合立体化学原因

因为分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或脂环，使分子内部分共价键自由旋转受到限制而产生顺（Z）反（E）异构现象。（一）几何异构几何异构中官能团或与受体互补药效基团（Pharmacophore）排列相差极大，理化性质和生物活性也都有较大差异。第45页

因为分子中原子或基团排列方式不一样，使得两个分子无法叠合一个立体异构现象，二者含有实物和镜像关系，也称作光学对映体。（二）光学异构对映异构体除旋光性外，理化性质极相近，其生物活性差异则更能反应受体对药品立体选择性。第46页第47页（三）构象异构

分子内原子和基团空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象。柔性分子构象改变处于快速动态平衡状态，有各种异构体。自由能低构象，因为稳定，出现机率高，为优势构象；只有能为受体识别并与受体结构互补构象，才产生特定药理效应，称为药效构象。和受体结合药效构象，有时为能量最低优势构象，有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合，但这一转变能障普通不高。第48页第四节药品-受体相互作用动力学学说

药品小分子作为底物、抑制剂、变构作用物或别其它作用物，当它们与受体大分子结合之后，很可能引发受体系统发生重大构象改变，进而产生药理效应。

结构特异性药品很小剂量就能产生强大药理效应，eg.哇巴因、乙酰胆碱 相关药品-受体间相互作用可能方式，曾有提出各种学说，包含：占领学说、速率学说、诱导契合学说以及变构学说等。第49页一、占领学说（OccupationTheory）

系由Clark和Gaddum等首先提出，认为药理效应是和受体被药品结合数量成正比，而且这种结合是可逆，其剂量与效应关系符合质量作用定律（MassActionLaw）。

随即这一学说被Stephenson和Ariens作了补充和修正：