抗菌药临床应用管理常态化策略-培训课件

抗菌药应用管理常态化策略抗菌药应用管理常态化策略北京世纪坛医院袁锁中主任药师Jkb11-4-20（1)抗菌药临床应用专项整治6/10/20202

开展为期3年的专项整治活动，重点对2级以上公立医院的抗菌药临床应用进行规范

针对临床应用中存在的突出问题，采取标本兼治的措施加以解决 2级以上医院要设置感染科和临床微生物室，接受抗菌药物治疗住院患者微生物检验样本送检率应不低于30%

抗菌药物采购目录要在卫生行政部门备案，三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种，2级不超过35种。确实需要目录以外的，须经省级卫生行政部门核准其申请的品种、规格的数量和种类6/10/20203建立临床应用管理体系行政管理技术规范监测监控教育培训

从医务人员、管理人员和普通大众入手,最终实现目标

完善抗菌药物临床应用管理有效措施和长效管理机制,促进抗菌药物临床合理应用能力和管理水平持续改进头孢菌素或喹诺酮抗菌治疗造成的“附加损害”指造成的生态学不良影响;也就是抗生素选择出耐药菌株,然后出现不期望的发现，比如耐药菌的定植或感染。此等损害的风险可以通过多种流行病学研究，针对不同的抗生素种类进行评估。使用头孢菌素与随后的下列细菌感染相关:耐万古霉素的肠球菌,产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷白杆菌,耐β-内酰胺酶类不动杆菌属,以及艰难梭菌,。使用喹诺酮与下列细菌感染相关:MRSA感染,并增加革兰阴性杆菌诸如铜绿假单孢菌（绿脓杆菌)的喹诺酮耐药性。第三代头孢菌素与喹诺酮类似乎都不适合在医院作为“主力”抗菌治疗而持续应用。

措施得力6/10/20204质量万里行与抗菌药应用整治结合检查制定了分级管理、指导原则和办法

那一条都离不开专家的支持,当然也包括药学界全力支持

药师作为医疗工作的重要技术支持系统,应在处方合理性评价,促进安全、有效、经济用药,防止用药失误,滥用药物,维护患者正当用药权益等方面发挥更大的作用。Jkb2013-6-18（8)整治活动的成绩6/10/20205品种数和使用强度都明显下降－品种由70余种（11年)下降到43种（12年)－使用率：住院由67.3%（10年)下降到54.2%（12年)，清洁切口预防用药率由95.4%下降到54.9%，其他手术从97.3%下降到77.5%－使用强度（ DDD/100人·天)由2010年的77.6，下降到2012年的59.8为使管理常态化制定了标准治疗指南规定微生物送检率达50%，特殊使用必须高于80%，痰培养出现铜绿假单孢不一定是它感染，要进行定量或半定量完善管理制度和技术干预6/10/20206《抗菌药物临床应用管理办法》部长令84号，分级管理（非限制、限制、特殊)是亮点抗菌药临床应用专项整治 2010《抗菌药物临床临床应用指导原则》细菌耐药监测网与抗菌药物监测网《国家抗微生物治疗指南》怀疑侵袭性真菌感染（IFI真菌侵入人体组织、血液，生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应。多见血液科、ICU。)早做经验性治疗（临床症状无特异性，缺乏有效诊断工具，病程进展快、预后差，经验治疗成趋势)。治疗分四种：预防性-定植但尚未发病，经验性-持续发热且抗菌素治疗无效，抢先治疗，放射学或实验室检查高度怀疑者早期治疗，确诊治疗-微生物或组织学确诊后。证据表明经验治疗可显著降低恶性血液病者粒缺期感染发生率和相关死亡率。美国感染性疾病学会指南推荐：对应用抗生素4-7天仍有持续性或反复发热者，应考虑抗真菌治疗。我国明确对免疫缺陷，长期使用激素或免疫抑制剂后出现原因不明发热，广谱抗菌素治疗96小时无效，或起初3-7天有效后再出现发热，再寻找原因的同时，可积极进行抗真菌经验治疗。一般选择广谱药，米卡芬净的成功率为63.3%。近年干细胞移植中曲霉菌和非白念珠菌感染发生率明显增高，而白念珠菌感染则下降。酮康唑已不适合作为经验治疗的首选。疗程尚无统一标准，一般致粒细胞缺乏恢复，无体征。治疗2-3周，确诊者常需治疗数月。

取得巨大成功6/10/20207国外认可、祝贺中国取得的成绩专业技术人员、企业的支持减轻负担,耐药菌下降,门诊水平提升得到广泛认可对我国产业结构改变带来深刻影响对企业,世界生态的影响深远Jkb2013-4-16（2)难辨梭状芽孢杆菌（阳性杆菌)首选万古，备用

甲硝唑；大肠杆菌（阴性)：首选庆大、备用

环丙、阿米卡星、哌拉

头二氨苄加舒巴坦；肠杆菌

首选增磺、庆大、环丙、丁胺，备用

哌拉、噻肟或其他头三；克雷伯杆菌（肺炎杆菌

阴性)首选庆大、四，备用

阿米卡星、哌拉、氧氟、氨苄加舒；铜绿假单胞菌（阴性)尿路感染：首选

环丙、庆大，备用

哌拉、妥布、阿米卡星、多黏素；其他感染：首选羧苄、庆大（妥布、阿米卡星)、头三、多黏素；监测数据显示6/10/20208院内金黄葡萄球菌中MRSA检出率达70%

大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对三代头孢耐药率超过50%大肠杆菌对喹诺酮类的耐药率约70% ICU分离的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药超过60%，甚至出现不少全耐药的鲍曼不动杆菌

多重耐药相关的院内感染，极易导致重症肺炎，败血症治疗的失败

加强合理用药和临床病原学诊断水平，采取切实可行的院内感染控防措施6/10/20209附加损害指造成生态学不良影响因抗菌药选用不当，出现耐药菌株，导致耐药菌的定植或感染。头孢菌素或喹诺酮抗菌治疗易造成和环境和空气污染一样重要

损害的风险可以通过多种流行病学研究，针对不同的抗生素种类进行评估头孢菌素相关与随后的细菌感染:耐万古霉素的肠球菌,产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷白杆菌,耐β-内酰胺酶类不动杆菌属,以及艰难梭菌喹诺酮类相关的细菌感染:MRSA感染,并增加革兰阴性杆菌诸如铜绿假单孢菌（绿脓杆菌)的喹诺酮耐药性。

三代头孢菌素与喹诺酮类似乎都不适合在医院作为“主力”抗菌治疗而持续应用ESBLs

超广谱β-内酰胺酶产EBSLs率年度 总DDDs 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌6/10/202010平均2006101.5735.52329.252007115.5336.929.333.12008139.6339.220.429.82009161.8146.52736.752010191.0544.631.637.6抗菌药物总DDDs（万日)与Gˉ产ESBLs率间的相关性《关于进一步开展全国抗菌药物专项整治活动的通知》2013-5-7今年继续开展，3级综合医院原则不超严格落50种3级35，同一通用名注射剂和口服剂型各不超过2种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购。开展临床应用基本情况调查，二级以上医院设置感染性疾病科，建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系；实抗菌药物分级管理制度，采取有效措

施，杜绝医生违规越级处方现象；医疗机构对抗菌药物目录进行动态管理，清退存在安全隐患、疗效不确定、耐药严重、性价比差和违规使用的抗菌药物品种或规格，，清退或更换的抗菌药物品种或品规原则上12个月内不得重新进入抗菌药物供应目录。各机构要加大抗菌药物临床应用相关管理指标管制力度，综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%。要求卫生行政部门和医疗机构把抗菌药物合理应用情况作为院长、科室主任综合目标考核以及晋升、评先/优的重要指标。 Jkb2013-5-8（1)《关于进一步开展全国抗菌药物专项整治活动的通知》2013-5-76/10/202011继续开展专项整治活动品种规定，临床应用情况调查，感染科设置，完善技术支撑体系，分级管理制度,杜绝违规越级处方；目录动态管理，清退存在安全隐患、疗效不确定、耐药严重、性价比差和违规的品规，退、换的不得再入目录加大指标管制力度使用率不超过：住院60%，门诊20%，急诊40%更加严格、针对性强的监督措施和指标管理常态化胡必杰

规定微生物送检率达50%，特殊使用必须高于80%痰培养出现铜绿假单孢不一定是它感染，要进行定量或半定量甑建存

全球临床用药不合理占20%，处方点评操作难度大，难以保证全覆盖微生物和疾病首选药物备用药物格兰阳性球菌葡萄球菌不产酶株青霉素头孢一、林可产酶株耐酶青霉素头孢一、林可耐甲氧西林株万古万古＋利福平万古＋庆大环丙磷霉素骨髓炎

格兰阴性球菌克林环丙淋球菌诺氟沙星大环、四、头孢氨苄＋舒脑膜炎球菌青霉素＋SD氯霉素、头孢呋辛、噻肟、曲松格兰阴性杆菌大肠杆菌庆大环丙、阿米、哌拉、头二、氨苄＋舒克雷伯杆菌（肺炎杆菌）

庆大、四

阿米、哌拉、氧氟沙星、氨苄＋舒铜绿假单胞菌尿道感染

环丙、庆大

派拉、妥布、阿米、多黏类其他感染

羧苄＋庆大、环丙

阿米、哌拉＋庆大、头三、多黏类6/10/202012抗菌药的选择入门2012版目录收载品种：青霉素

、苄星青霉素、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿莫西林克拉维酸钾;研究表明阿莫西林-克拉维酸加环丙沙星口服对肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症的发热病人的治疗有效。还可治疗儿童急性中耳炎，鼻窦炎、成人的糖尿病足感染青霉素类6/10/202013

高效、低毒、临床应用广泛。一般用量下毒性不明显，但大剂量注射对中枢神经系统有一定的毒性，严重不良反应包括过敏性休克等

苄星青霉素抗菌谱与青霉素相仿，更为长效，吸收较慢，维持时间长。血浓度较低，不能用于重急性感染，仅于敏感菌所致的轻中度感染，风心病及风湿热病人的长期治疗。

我国基药2012版目录：青霉素、苄星青霉素、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿莫西林克拉维酸钾（价格相对偏高)PISP青霉素中介组、PRSP青霉素耐药组不耐酶青霉素青霉素G：对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP)临床适应证：

首选：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热不良反应主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等其他不良反应发生率低青霉素仍为许多感染的首选药,价廉,除过敏反应外,不良反应少,各级医院必备抗菌药6/10/2020146/10/202015化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗常见病原菌：化脓性链球菌抗菌药选用：首选青霉素可选头孢菌素阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药尽可能不选喹诺酮类：敏感性差;控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生MSSA

对甲氧西林敏感金葡菌耐酶青霉素6/10/202016常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用：对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA)具抗菌活性对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性G-菌对其耐药，MRSA对其耐药临床适应证：MSSA所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织感染，对于MSSA感染疗效优于万古霉素苯唑西林每日4～6g，分3～4次静滴，严重感染可加至12g/d耐酸类氨苄西林、阿莫西林6/10/202017氨苄西林和阿莫西林的抗菌谱较青霉素更广泛，毒性极低，且前者更易产生耐药性。阿莫西林口服吸收快且完全，生物利用度达60～75%

对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但逊于青霉素。对多数葡萄球菌感染无效，对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素

首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等

其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等阿莫西林临床多用抗假单胞菌青霉素:替卡西林、磺苄西林，绿脓杆菌有效，对金葡菌大多无效。还有美洛、替卡、阿洛、羧苄、阿帕等哌拉西林6/10/202018

对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨苄西林临床适应证:铜绿假单胞菌和各种敏感G－杆菌所致的败血症，呼吸道、尿路、胆道、腹腔，妇科、皮肤、软组织感染，骨、关节感染中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染严重感染，常与氨基苷类合用二级医院应备有大多是迟发型，非IgE介导的反应，主要表现为皮疹。其他迟发型，包括发热、溶血及血清病样反应；少数是速发型，发生率为1/万分，其中10%是致命的通常是非口服给药造成，其中大部分无青霉素过敏史，但还是应问过敏史。给药1小时内出现荨麻疹，血管神经性水肿，支气管痉挛或过敏症。应禁用ß-内酰胺类，氨曲南除外。3%-6%对青霉素过敏者对头孢类过敏，对碳青霉烯类交叉过敏者比例较少（澳指南)。青霉素过敏发生率与药物纯度有关（原文有)青霉素、头孢菌素皮试6/10/202019临床约有1%～10%对ß-内酰胺类抗生素出现过敏反应青霉素规定需做皮试使用青霉素前须详细询问病史既往用药史及药物过敏史，包括青霉素类及其他药物食物过敏史过敏性疾病史如过敏性哮喘，家族史头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率3% ～6％（10%～20%)青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏史者，禁用头孢菌素头孢菌素皮试无规定，也无国内外标准按说明书规定，主张做：用什么，做什么（300µg/ml，NS)四代:头孢吡肟，具三代特性，对葡萄球菌有作用。

头孢菌素特性比较G+菌G-菌铜绿肾毒性酶稳定一代+++++—+++二代++++—+++三代+++++++/+—+++四代+++++++++—++++6/10/202020头孢噻吩、头孢硫眯一代头孢6/10/202021特点：－对G+（除肠球菌、MRSA外)有良好抗菌作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆等有活性－对ß-内酰胺酶不稳定— T1/2大多较短，不易进脑脊液（CSF)－对肾脏有一定毒性

品种：头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉啶、头孢羟氨苄（口服)6/10/202022一代头孢适应证

头孢唑林:血浓度高，T1/2略长，对酶稳定性相对较高，可作为外科手术的预防用药

头孢氨苄:抗菌作用略差,用于轻中度呼吸道、尿路、皮肤感染头孢拉定:抗菌谱及适应证同头孢氨苄头孢羟氨苄:口服头孢硫脒:体外对肠球菌有抗菌活性头孢替安、头孢孟多、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服)二代头孢6/10/202023特点－对G+菌作用与一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好的抗菌作用，对绿脓无活性－对ß-内酰胺酶较稳定－在脑脊液中达一定浓度－肾毒性轻适应症－敏感菌所致呼吸道、尿路、腹腔、中枢感染头孢呋辛（钠、酯)6/10/202024三代头孢特点－对葡萄球菌的作用较一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好－对ß-内酰胺酶稳定－脑脊液中达一定浓度－基本无肾毒性品种：头孢噻肟、头孢曲松头孢哌酮、头孢他啶、头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服)CTX-M型头孢曲松/头孢噻肟6/10/202025

对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G-菌有良好作用。粪淋球菌和MRSA对曲松耐药约40%的药物由肝胆系统排泄头孢曲松T1/2 6～8h－可透过血脑屏障，进入羊水和骨骼；约2/3经肾、1/3由肝原型排出，尿和胆汁中浓度较高G-菌对噻肟－耐药率较高，以ESBLs 、CTX-M型为主—T1

/21h适应症：敏感菌和PISP（青霉素中介)所致呼吸道、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染类似品种：头孢哌酮对ß-内酰胺酶稳定较差，对铜绿假单胞具抗菌活性，约75%从胆汁排出，浓度高，可致出血。用于格兰阴性感染，包括对铜绿假单胞

，如院内获得性肺炎，不适于社区获得性感染头孢他啶6/10/202026对G+菌作用与一代相似或差

对G-菌作用突出，对铜绿假单胞菌作用较强，超过其他β-内酰胺类和氨基苷类

肠球菌、MRSA.李斯特菌、难辨梭状芽孢杆菌和脆弱拟杆菌对其耐药体内分布广泛，心肌中也有一定浓度体内不代谢，原型经肾排泄， T1/2 2h遇碳酸氢钠不稳当，不宜配伍6/10/202027项目呋辛唑

啉曲

松他

啶拉定氨苄报告总数5463307525260415383586552致死数811.5%3541.2%2600.5%680.4%20.3%10.2%肾衰数1532.8%7952.6%3570.7%1390.9%10.2%20.4%FDA

Medwatch系统收集的头孢类抗菌药物的ADR报告数2003年第4季度至2012年第3季度FDA

Medwatch系统收集到的6种头孢类抗菌药物的ADR报告数6/10/202028含酶抑制剂复方的要求药动学:合剂的两个药物的T1/2应接近

药效学:两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用舒巴坦：对产β-内酰胺酶的金葡菌、需氧菌（不是假单胞菌)和厌氧菌具有良好的抗菌作用；对不动杆菌属细菌具良好抗菌活性，用于不动杆菌属感染的联合用药；通常成人剂量≤4g/d，不动杆菌感染推荐6g/d，也有用9g/d或12g/d的报道酶抑制剂舒巴坦

（Sulbactam)克拉维酸（Clavulanic acid)他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制剂作用抑制质粒编码β-内酰胺酶（包括广谱头孢他啶和头孢噻肟水解酶)。强度：他唑巴坦>克拉维酸>>舒巴坦通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性扩大抗菌谱，增强抗菌活性不增强对β-内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性6/10/202029酶抑制剂6/10/202030含酶抑制剂复方的适应证产β-内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗

不推荐用于β-内酰胺类敏感菌感染、非产β-内酰胺酶耐药菌感染6/10/202031阿莫西林/克拉维酸（5:1）有静脉及口服制剂氨苄西林/舒巴坦

（2:1）肾功能损害者必须调整剂量哌拉西林/他唑巴坦（8:1）替卡西林/克拉维酸（15:1.15:2）阿莫西林/美洛西林/哌拉西林＋舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦

（2:1.1:1 ）常用含酶抑制剂复方6/10/202032含酶抑制剂复方比较肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌厌氧菌链球菌属MRSA阿莫西林/克拉维酸++——++++++++—氨苄西林/舒巴坦+—+++++++++—哌拉西林/他唑巴坦++++++++++++++++—替卡西林/克拉维酸+++NA+++++—头孢哌酮/舒巴坦++++++++++++±—美罗培南：抗菌谱与亚胺类似，不用于Masa、mrse感染，对李斯特菌无效，与其他碳青霉烯类显示交叉耐药性。用于敏感菌感染（呼吸道、尿路、肝胆、外科、骨科、妇科，五官科感染以及腹膜炎，皮肤化脓性疾病等)，适用于敏感菌所致脑膜炎；帕尼培南、厄他培南、比阿培南、法罗培南。

碳青霉烯类6/10/202033抗菌谱广—对G+ G-对需氧菌和厌氧菌具有抗菌作用—有较好的耐酶性能，与其他ß-内酰胺类较少出现交叉耐药

治疗呼吸道、尿路、皮肤、腹腔和盆腔等部位感染，总有效率为80%。主要用于：产ESBLs细菌引起的反复发作性或复杂感染对厌氧菌作用优异，对铜绿假单胞菌无效亚胺培南、美罗培南、厄他培南肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌（含耐酶株)、大肠杆菌、克雷伯、不动杆菌部分菌株、脆弱拟杆菌及其他拟杆菌、消化链球菌的部分菌株对本品甚敏感。粪链球菌、表皮链球菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙雷杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、气性坏组梭菌也相当敏感，，有较好耐酶性能，与其他β-内酰胺类药物较少出现交叉耐药。口服比吸收，蛋白结合率20%，有一定量进入脑脊液。半衰期1小时。用于敏感菌的腹膜炎，肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染及败血症。0.25-1克/次2-4/日，中度感染1克2/日，0.5/100毫升

盐或糖水。肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌（含耐酶株)、大肠杆菌、克雷伯、不动杆菌部分菌株、脆弱拟杆菌及其他拟杆菌、消化链球菌的部分菌株对本品甚敏感。粪链球菌、表皮链球菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙雷杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、气性坏组梭菌也相当敏感，，有较好耐酶性能，与其他β-内酰胺类药物较少出现交叉耐药。口服比吸收，蛋白结合率20%，有一定量进入脑脊液。半衰期1小时。用于敏感菌的腹膜炎，肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染及败血症。0.25-1克/次2-4/日，中度感染1克2/日，0.5/100毫升

盐或糖水。

亚胺培南-西司他汀6/10/202034抗菌谱广—对G+ G-需氧菌和厌氧菌具有抗菌作用—有较好的耐酶性能,与其他ß-内酰胺类较少出现交叉耐药

西司他汀是肾肽酶抑制剂,使亚胺培南在肾不受破坏和减少排泄。肾功不全需调整剂量T1/2约1h偶引起伪膜性肠炎6/10/202035单环ß-内酰胺类-氨曲南主要作用于PBP3,抑制细胞壁合成。—对一些G－菌（大肠、克雷伯奇异变形、铜绿假单胞等)有抗菌作用，抗ß-内酰胺酶性能较强，对一些耐ß-内酰胺类菌株有效，与氨基苷类合用可加强对铜绿假单胞菌和肠杆菌属的作用T1/21.7h

用于呼吸道、皮肤软组织、腹腔、妇科、胸腔感染和败血症与青霉素不存在交叉过敏，但仍慎用;孕妇慎用与氨基苷类合用肾毒性相对增强红、地红、阿奇、克拉大环内酯类的特点（2-1)6/10/202036通常是抑菌剂，高浓度对很敏感细菌具杀菌作用抗菌谱窄需氧G+和G-球菌和杆菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药仅5%青霉素敏感对大环内酯耐药，而60%青霉素耐药株对其耐药碱性环境中抗菌活性较强尿路感染时要碱化尿液（非离子化药物对细胞有较高渗透力，pH偏碱性时其抗微生物作用增强)血药浓度低在前列腺浓度相对较高，为血浆浓度的40%，母乳浓度也较高6/10/202037大环内酯类的特点（2-2)药物不易透过血脑屏障主要经胆汁排泄,进行肝肠循环

毒性低微,主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害口服给药时不耐酸,常采用肠溶片或酯化衍生物

细胞内浓度>细胞外浓度,有利于杀灭细胞内繁殖的病原体

由于过度使用,造成耐药菌株的日益增多。不同品种之间存在交叉耐药性十四元环：红霉素，十六元环：吉他、麦迪、螺旋、交沙;半合成十五元：阿奇，儿童注射用药问题吸收分布排泄红霉素易被胃酸破坏，肠道吸收组织和体液中有广泛的分布，除脑脊液外，均可达抗菌有效浓度主要经胆汁排泄，部分肠道重吸收，尿液排出7～15％罗红霉素耐酸，生物利用度高72～85％，进食使吸收减少渗透性好T1/2

较长，8.4～15.5h，胆管、肺、尿排泄克拉霉素胃酸稳定，有首过效应，生物利用度仅为50～55％，代谢产物具活性，食物不改变吸收组织和细胞穿透性好尿液浓度高阿奇霉素胃酸稳定，吸收迅速，生物利用度37～40％，T1/248～72h（40～68）组织浓度为血药浓度10～100倍主要以原形自胆管、小部分自尿排出6/10/202038大环内酯类抗生素的特点6/10/202039红霉素金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆菌以外的厌氧菌军团菌、支原体、衣原体、螺旋体罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌的作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿，对嗜肺军团菌作用略强于红霉素克拉霉素对G+菌的抗菌活性最强，对流感杆菌的抗菌活性较红霉素增高，对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强阿奇霉素对大多数革兰阳性菌抗菌活性较红霉素强，对革兰阴性菌的抗菌活性明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强大环内脂类抗菌谱和抗菌活性大环内酯类ADR胃肠道反应:腹痛、腹胀、恶心、呕吐机制:内酯环C3及C5位上的双甲基氨结构能诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动。肝损害:以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害耳毒性:耳聋为主，听力下降，前庭功能受损剂量高于4g时易发生用药1 ～2周时出现老年肾功能不良者发生机会多静脉给药常可见血栓性静脉炎，肌肉或皮下注射会引起剧痛、局部硬结甚至坏死心脏毒性:心电图复极异常、Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速药疹、药物热溶血性贫血、间质性肾炎、肾功能衰竭等罕见6/10/2020406/10/202041大环内酯类的药物相互作用

只有红霉素和克拉霉素细胞色素p450酶的抑制剂，可使很多药物清除率降低:地高辛环孢素西沙必利茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林文献大环内酯类-临床需求6/10/202042链球菌感染：咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏患者)百日咳：携带者的治疗/密切接触人员的预防白喉：－根除白喉棒状杆菌－不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程幽门螺杆菌：克拉霉素应用最广性传播性疾病（STD)社区获得性肺炎（CAP)。地红霉素的适应症中提到泌尿生殖系统感染-支原体感染相关疾病

敏感试验/红霉素肺炎支原体（M.pneumoniae)人型支原体（M.hominis)解脲支原体（M.ureaplasma)发酵支原体（M.fermentans)非淋菌尿道炎、尿道前列腺炎、附睾炎、反复自发性流产、死胎发热、呕吐、腹泻和关节感染*阿奇霉素和克林霉素敏感耐药***可有部分耐药支原体肺炎盆腔炎、肾盂肾炎盆腔炎、流产后发热、产后热敏感耐药敏感**6/10/202043泌尿生殖系统感染-衣原体感染相关疾病泌尿生殖系统感染:尿道炎、子宫内膜炎、输卵管炎、附睾炎及性病淋巴肉芽肿沙眼和包含体结膜炎新生儿/婴幼儿感染:结膜炎、肺炎眼衣原体治疗红霉素2g/日,分4次,2～3周阿奇霉素1g/日罗红霉素0.15g日2次克拉霉素0.5g日2次 7

～

14天0.5%红霉素软膏红霉素40mg/kg.d，4次/日

共10～14天。

2006美国CDC性传播疾病指南推荐衣原体感染的治疗方案阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线选择WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2007;44s77-6/10/202044CSF脑脊液克林霉素6/10/202045吸收– IV和口服快速和完全吸收(F=90%)，食物对吸收影响极小

不是大环内酯类外派泵的底物，对大环内酯类耐药的外排机制菌株，对克林霉素仍敏感分布－无论PO还是IV血清浓度极佳－广泛分布于各种体液及包括骨骼在内的组织中，脑脊液中不能达到有意义的浓度－可透过胎盘，渗入乳汁，禁用于孕妇及婴儿排泄－主要在肝脏代谢，严重肝功能衰竭者可能发生积蓄，应适当调整剂量－代谢产物主要从尿和胆汁排泄。T1/22.5～3h－透析时不被清除6/10/202046临床需求体内分布：骨髓组织浓度最高临床应用-对需氧的G＋球菌及较敏感的厌氧菌引起的严重感染-敏感细菌引起的骨髓炎和骨关节感染-盆、腹腔感染的联合治疗（覆盖厌氧菌)需要注意厌氧菌对其耐药性增加的问题没有临床合并应用的指征—克林霉素、红霉素与氯霉素虽结构不同，但它们均作

用于同一部位，从而这些抗生素之一对核糖体结合均可抑制其它两药与该核糖体的相互作用。

A:strong

b:moderate

c:weak临床常见抗感染药对P450酶的抑制剂6/10/202047CYP1A2 环丙沙星、氟喹诺酮CYP2C19氯霉素、酮康唑、丙磺舒CYP2C9氟康唑、伏立康唑、异烟肼CYP2D6特比萘芬 CYP3A4、5.7克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泰利霉素、红霉素、氟康唑、氯霉素、诺氟沙星、伏立康唑6/10/202048临床常见抗感染药对P450酶的诱导剂CYP1A2 萘夫西林CYP2B6 利福平CYP2C8 利福平CYP2C19 利福平CYP2D6 利福平CYP2E1 异烟肼CYP3A4、5.7 利福布汀、利福平6/10/202049清洁手术预防用药抗菌药物推荐作为某些手术中的预防用药

但在医疗实践中,手术预防用药经常无适应证而用药

不必要的预防用药增加了患者暴露于抗菌药物的机会

提高了发生ADR的可能性和促成微生物耐药性的产生易感因素：病人：高龄、营养不良、糖尿病、吸烟、免疫低下、其他部位有感染灶、已有不正常细菌、低血糖;术前：住院时间长，手术部位处理;手术情况：时间长超过3小时、术中明显污染、植入材料、创伤大、止血不彻底等手术预防用药的目的和指征6/10/202050

预防手术部位感染。指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染指征—易感因素多—手术创伤大，时间长—术中污染多

一般清洁切口手术（头颈、躯干、四肢的体表，无植入的腹股沟疝修补，甲状腺腺瘤、乳腺纤维腺瘤切除等)大多无须使用6/10/202051预防使用适应证 2类清洁-污染切口及部分3类污染切口（进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道)

清洁手术时间长、创伤大、一旦感染后果严重（开颅、心脏和大血管、门脉高压症)植入物有感染高危因素6/10/202052预防用药基本原则

外科预防用药不能代替严格的消毒技术和无菌操作

手术感染预防用药应在术前半～2h,手术超过3h加一次

清洁小手术一般不给预防用药。一旦发生感染将引起手术失败等严重后果的清洁手术,预防用药不超过24h污染手术一般用药3天6手术部位抗菌药选择头颈部手术经口咽部黏膜切口的大手术心脏手术血管手术乳房腹外疝手术应用植入物或假体手术骨科手术/10/2020一代头孢一代头孢＋甲硝唑一、二代头孢、曲松一代头孢一代头孢一代头孢一、二代头孢一、二代头孢53常见手术预防感染用抗菌药

（2-1)6/10/202054手术部位抗菌药选择胃十二指肠手术胆道手术阑尾手术结、直肠手术泌尿系手术注意：对头孢过敏妇如科进手行术异物植入手二代头孢二代头孢，有反复感染史者可选曲松、哌酮、哌酮-舒巴坦二代头孢或噻肟；＋甲硝唑二代头孢或曲松/噻肟；＋甲硝唑二代头孢；环丙沙星者二可代选头克孢林或；曲M松RS/A噻发肟生；率＋高甲的硝单唑位，术，可选用万古霉素预防感染。常见手术预防感染用抗菌药

（2-2)氟喹诺酮除泌尿系手术外,不得做其他系统预防用药6/10/202055围手术预防用抗菌药的问题适应证掌握不严,使用率过高药物选择不合理联合用药过多用药时机不当用法用量不规范6/10/202056预防使用利益/风险评价

利益：降低或杜绝感染，减少麻烦。有利于患者、医者和医院

风险：浪费资源、增加患者和社会负担、不良反应、耐药菌生产（潜在)。缺少证据、不符合规范、不合理用药有循证依据，为医疗决策和药物治疗所用6/10/202057无高危因素的三种清洁手术预防用药临床研究探讨无高危因素的三种清洁手术无须预防用药的研究。方法:选择2009年7月-2011年4月在我院住院需进行乳腺、疝气、甲状腺手术无高危因素患者63例，采用随机数字表随机分为两组，试验组在严格的无菌操作条件下进行手术治疗，仅采用聚维酮溶液消毒，对照组手术前30min给予五水头孢唑林1-2g，静脉滴注，两组遵从严格的无菌操作要求进行手术，对比两组术后体温恢复正常时间、切口感染率、住院药费及术后住院时间。结果:两组术后体温恢复时间、切口感染率和术后住院时间无统计学差异，试验组住院药费明显低于对照组。结论:无菌手术切口感染与预防性使用抗菌药物无关，无高危因素清洁手术我们不推荐常规给予抗菌药物预防感染。

6/10/202058组别n体温恢复正常时间（h）住院时间住院（d）药费（元）试验组4332.4±6.25.1±2.845.78±263.对照组4031.9±7.15.4±2.6972.67±272.t0.34230.56882.1542P0.73300.57110.0342两组术后体温恢复时间、术后住院时间和住院药费比较

X±s6/10/202059两组术后切口感染率比较组

别 n 切口感染

例（%)试验组431（2.32）对照组401（2.50）P1.0000

两组术后切口感染率比较率无统计学差异两组术后切口感染6/10/202060治疗MRSA的抗菌药老的药：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁，复方新诺明新的药：利奈唑胺头孢吡普

（Ceftobiprole)替加环素（Tigecycline)头孢洛林（ Ceftaroline )6/10/202061MRSA的特性 MRSA是指这种金葡菌株对甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林等异恶唑类青霉素均耐药，对已上市的β-内酰胺类均耐药分类

根据来源不同可分为—医院获得性（health-are-associateMRSA，HA-MRAS)入院接触医疗机构护人员48h以后，原本正常部位分离到的病原菌，这种病原菌往往对多种抗

菌药物耐药（多重耐药)—社区获得性（community-acquiredMRSA CA-MRSA)是一种新型菌株。与HA-MRAS有明显不同，患者未接触过医疗机构或保健场所。CA-MRSA大多仅对β-内酰胺类抗菌药物耐药，对非β-内酰胺类抗菌药物敏感。但能产生杀白细胞素（Panton-ValentineLeukocidin，PVL)，主要引起皮肤软组织感少数可引起菌血症或致死性肺炎因患者与病原菌非固定不变的，随着人流，二者间可以不断流动－CA-MRSA可由患者带入医院，并在医院传播；医院获得性MRSA也可由患者带入社区，引起感染英国的一项大型的临床感染治疗难度较大6/10/202062 MRSA和MSSA向宿主的细胞表面或细胞外环境排出一系列的致病因子（30余种)而致病。如杀白细胞素、葡萄球菌A蛋白、类红素、过氧化氢酶……CA-MRSA产生双组分葡萄球菌细胞膜毒（PVL)，可导致白细胞破坏和组织坏死的外毒素，可引起脓肿和/或严重肺炎HA-MRSA则很少产生PVL—提示CA-MRSA致病力比HA-MRSA更强

英国的一项大型的临床研究表明，不断增加的抗菌素使用与CA-MRSA的发生有关。已有许多证据表明MRSA耐药

性的产生与β-内酰胺类和喹诺酮类抗生素的不当使用有

直接关系。不仅会引起MRSA的过渡生长，而且还会提高MRSA的病原性

有证据表明MRSA的治疗困难，可能与其广泛耐药和毒性提高有关penicillin-bindingprotein,PBP这一耐药机制由mecA基因介的。mecA基因定位在一个取名为SCCmec的易变基因盒上,mecA基因通过R质粒或转座子转入金黄色葡萄球菌,它编码一个青霉素结合2a(PBP2a)。由于PBP2a与β-内酰胺类抗菌药物的亲和力极低从而不能阻断MRSA细胞壁肽聚糖层合成,产生耐药。—还有VanA基因介导的耐药,RNA甲基化和突变引起的耐药MRSA耐药机制（2-1)6/10/202063药物作用靶位改变—主要是新靶蛋白（青霉素结合蛋白)的产生，改变了抗菌素作用的位点产生药物灭活酶—β-内酰胺酶导致耐药；氨基糖苷类灭活酶导致对氨基糖苷类耐药；还可产生MSL灭活酶导致对大环内酯类，链霉素和林可霉素类耐药6/10/202064MRSA耐药机制（2-2)细胞壁通透性改变—MRSA的肽聚糖合成增多,使细胞壁变厚,妨碍糖肽类抗菌药物进入细胞与肽聚糖前体相互作用,导致对糖肽类药物的低水平耐药主动外排泵的作用—MRSA天然具有的外排泵系统,可将抗菌药物主动排出,降低药物浓度,导致多种多重耐药。某些药物,如喹诺酮类可促进该泵的活性6/10/202065MRSA药物的治疗区别感染是CA-MRSA还是HA-MRSA引起 HA-MRSA感染几乎都是多重耐药菌株，尤其是在ICU和烧伤病房，对疑似重度MRSA感染患者经验性首选万古霉素，以后再根据药敏结果选择药物

常用万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗菌药物，还有利奈唑胺和作用最强的氨基糖苷类阿贝卡星（万古霉素为首选)。还有替加环素、达托霉素等6/10/202066PK/PD

万古霉素在血液中浓度高，在胸、腹水中浓度也高但在肺组织中的浓度只有血液浓度的40%左右。

利耐唑胺组织分布较好，能较好地分布在肺、骨、脑组织中。

阿贝卡星有效范围和安全范围狭窄，该药为浓度依赖性抗菌素，临床用药须考虑Cmax/MIC>8来确保临床疗效。

无论对β-内酰胺类体外药敏试验结果如何，均视为耐药，不能选择该类药物

制定治疗方案时还要充分考虑感染部位，病情轻重等不同情况，选择药物6/10/202067万古霉素的临床应用（3-1)

呼吸系统感染

中重度肺部感染应选择万古霉素、利奈唑胺、阿贝卡星等药物治疗，必要时还可与其他药物联用。－失败率可在40%以上，可能与使用药物剂量不足有关

－建议万古的血清谷浓度要控制在15～20mg·L-1以上

－去甲万古霉素、利奈唑胺与万古霉素疗效相当－利奈唑胺在治疗以MRSA为主引起的呼吸机相关肺炎疗效优于万古霉素

骨、关节感染 MRSA引起骨、关节感染应该考虑外科综合治疗。以药敏试验结果为参考。建议用糖肽类或和利福平或夫西地酸联合静脉给药6/10/202068万古霉素的临床应用（3-2)

菌血症和心内膜炎

人工装置、静脉导管、手术，葡萄球菌引起的感染性心内膜炎，因MRSA引起的菌血症用万古霉素治疗效果优于替考拉宁。用糖肽类或利奈唑胺疗程不少于14d。有发生感染性心内膜炎高危因素或已并发感染性心内膜炎患者用药时间需在42d以上。

泌尿系统感染

以G－为多，但不能忽略G＋感染。检测表明MRSA对呋喃妥因耐药率为12.9%，对甲氧苄氨嘧啶耐药率为36.4%。《2007年我国报道葡萄球菌属对甲氧苄氨嘧啶耐药率为26.2%，磷霉素为33.7%，利福平49.0%。对单纯泌尿系统感染可根据药敏选择上述药物。但如果为复杂泌尿系统感染，尤其有外科脓毒血症，应该考虑全身用糖肽类抗菌素治疗。

6/10/202069万古霉素的临床应用（3-3)皮肤软组织感染—疖肿、脓疱病和单纯皮肤溃疡等主要病原菌为金萄菌,如在社区获得的感染一般对夫西地酸和莫匹罗星敏感,而对红霉素、青霉素耐药率较高。建议局部使用夫西地酸及莫匹罗星治疗。小的脓肿,周围无蜂窝组织炎,应切开脓肿引流,可不全身用药。—如果脓肿周围有蜂窝组织炎、邻近部位骨髓炎、糖尿病患者足部溃疡,溃疡部位有MRSA定植的患者。如为门诊及社区获得MRSA引起者可用多西环素、复方新诺明或克林霉素治疗有效。不佳者改用糖肽类或利耐唑胺。—对较严重感染或有菌血症高度风险者,建议静脉注射糖肽类药物、利耐唑胺、也可用达托霉素治疗。如糖尿病足以MRSA为主要病原体混合感染也可考虑用替加环素。

6/10/202070万古霉素治疗G＋的新进展（2-1)金葡菌敏感性和耐药性的划分界限变化—临床证据，如果金葡菌的MIC≥4mg·L-1，用万古霉素治疗难以成功治愈。2006年，美国临床及实验室标准学会(CLSL)降低了万古霉素敏感性和耐药性的划分界限。耐药菌、中介耐药菌以及敏感菌的MIC临界值分别从≥32改为≥16mg·L-1，8～16改为4～8mg·L-1和≤4改为≤2mg·L-1，降低了临界值。—由于AUC和AUC/MIC值在很多临床一线较难取得，建议通过监测万古霉素谷浓度可精确而临床适用的方法来监测万古霉素血药浓度水平。美国胸科协会（ATS)推荐将万古霉素谷浓度维持在15～20mg·L-1。这与现在还在部分医院使用的由Geraci等推荐万古霉素有效血药浓度范围（Cmax为30～40mg·L-1，Cmin为5～10mg·L-1)不同。研究得知当万古霉素1g q12h，MIC＜2mg·L-1可获得AUC/MIC≥400期望值。但当MIC≥2时，患者的AUC/MIC的比值不可能达到≥400，应考虑更换其他药物。

6/10/202071万古霉素治疗G＋的新进展（2-2)

万古霉素单独在常规剂量下（1g q12h或15mg·kg-1 q12h)几乎很少产生肾毒性和耳毒性，但如与氨基苷类等有肾毒性药物联用或大剂量长期使用，以及维持其谷浓度≥20mg·L-1，则有肾功能损害的报道，而万古霉素峰浓度的变化与肾功能损害无直接关联。

根据推荐，监测万古霉素的谷浓度是准确和实用的方法，应在给下个剂量前稳态情况下（大约在第4次给药后)，查谷浓度。如某患者病原体的MIC是1mg·L-1，其最低谷浓度必须不低于15mg·L-1，才能使AUC/MIC达到400。为了改善临床疗效，推荐血清谷浓度为15～20mg·L-1。当菌株MIC≤1mg·L-1时，肾功能正常者8～12h给药剂量15～20mg·kg-1，预期临床有效；若菌株MIC≥2mg·L-1，对肾功能正常者采用常规剂量很难达到AUC/MIC≥400。

临床需及时了解耐甲氧西林金葡菌的感染现状与治疗进展，可为临床提供一些合理防治措施。

6/10/202072抗生素研发与微生物变异的赛跑名称功效上市时间耐药菌出现时间青霉素常用抗菌药品1943年1945年链霉素抗结核杆菌1947年1947年四环素广谱1952年1956年甲氧西林与青霉素相仿1959年1961年头孢噻吩敏感菌所致呼吸道、皮肤和软组织、泌尿生殖系统感染1964年1966年庆大霉素细菌感染1967年1970年头孢噻肟各种敏感菌1981年1983年万古霉素较强、在其它抗生素对病菌无效时使用1985年1986年利奈唑胺细菌蛋白质合成抑制剂，人工合成的唑烷酮类2001年2002年哥伦比亚大学医学中心儿科学教授LisaSANMAN美美传传染染病病协协会会公公布布 Jkb11-8-9（5)薛原美国也面临抗生素滥用的挑战6/10/202073大约有30%～50%医院存在滥用抗生素问题—主要表现：非必要使用（病毒感染使用)，剂量错误（儿童使用成人剂量)，用广谱解决窄谱能解决的问题。还有使用错误抗生素或该停没停开始重视抗生素使用管理—资料显示，新型抗生素的投放量明显减少，83～87年期间，每年上市新品16种，预计08～12年每年只能有2种出现。研发1个抗生素需10～15亿美元，使用期越来越短，难盈利，研发积极性受挫。加上耐药性问题，促使医疗机构必须严格控制使用。—策略：利用指南性工具规范医疗行为，以高端抗生素为突破口，限制医生处方。如必须要用，医生必须向感染科汇报患者情况，得到允许才可开药。定期开会与医生互动。将一部分静脉改口服，减少住院时间和成本。希望到15年，任何医院使用抗生素都会明确表识出适应症，在72小时能进行复查，并可查看所有血培养结果。

青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。青霉素一般用量下毒性不明显，但大剂量注射对中枢神经系统有一定的毒性，严重不良反应包括过敏性休克等；显示大规格（500万IU)青霉素注射剂的最低使用级别为二级医疗机构，小规格（100万IU)使用级别为初级医疗机构；苄星青霉素抗菌谱与青霉素相仿，比青霉素更为长效，吸收较慢，维持时间长，但由于在血液中浓度较低，故不能替代青霉素用于重症急性感染，适用于敏感菌所致的轻中度感染，还可用于风湿性心脏病及风湿热病人的长期给药。氨苄西林和阿莫西林的抗菌谱较青霉素更广泛，毒性极低，且前者更易产生耐药性。WHO1990年召开的专家委员会调入口服阿莫西林，调出口服氨苄西林，因为前者更容易被吸收，副作用更少[5]。所以根据WHO推荐，大多数国家（包括中国)EML中所列氨苄西林均为注射剂，阿莫西林均为口服制剂。加纳EML未收录氨苄西林，其余47.4%的国家限定氨苄西林最低使用级别为初级医疗机构，52.6%的国家为二级医疗机构。对于阿莫西林，肯尼亚根据剂型的不同划分级别，口服阿莫西林混悬剂和胶囊的最低使用级别为初级医疗机构，注射剂则为二级医疗机构。其余（如图1)约78.9%（15个)的国家EML中阿莫西林最低使用级别为初级医疗机构。阿莫西林克拉维酸复方制剂价格相对偏高。我国目录：青霉素、苄星青霉素、苯唑西林、氨苄西