可切除肝细胞癌中瘤内三级淋巴结构临床应用专家共识（2026版）解读

INTRATUMORALTERTIARYLYMPHOIDSTRUCTURESINRESECTABLEHCC可切除肝细胞癌中瘤内三级淋巴结构临床应用专家共识（2026版）规范iTLSs临床评估·助力肝癌精准免疫诊疗肝细胞癌三级淋巴结构精准诊疗目录CONTENTS01背景与概述肝癌疾病负担·iTLSs概念与预后价值02共识制订方法证据检索·德尔菲专家函询03iTLSs病理学诊断成熟度分级·密度与位置评估04标本取材与检测取材规范·免疫组化·数字病理05术前无创预测影像学特征·影像组学与AI模型06指导治疗决策根治性治疗·新辅助·术后辅助07MDT管理与未来展望多学科协作·未来研究方向01背景与概述BackgroundandOverview认识肝癌疾病负担、iTLSs概念及其预后价值01背景与概述治疗现状：根治手段有限，免疫治疗疗效差异显著现有治疗格局根治性治疗手术切除、肝移植为首选根治方法，但术后5年复发率高达70%。中晚期治疗TACE、分子靶向治疗可延长晚期患者生存期，但整体治疗效果仍有限。免疫治疗兴起免疫检查点抑制剂成为研究热点，但疗效个体差异显著，筛选敏感人群、预测疗效并优化治疗方案成为临床亟需解决的问题。临床核心需求预测免疫治疗敏感性亟需可靠的生物标志物筛选获益人群评估术后复发风险精准分层指导随访强度与辅助治疗决策指导新辅助治疗选择术前识别高复发风险人群，优化治疗时机01背景与概述什么是瘤内三级淋巴结构（iTLSs）？瘤内三级淋巴结构（iTLSs）是一类位于肿瘤内部的动态淋巴结构，具有类似二级淋巴器官的功能，是肿瘤微环境中重要的免疫学组成部分，近年来逐渐成为肿瘤研究热点。主要细胞组成B淋巴细胞T淋巴细胞树突状细胞（DC）高内皮小静脉（HEV）滤泡树突状细胞（FDC）核心生物学功能抗原递呈—启动适应性免疫应答淋巴细胞募集—招募免疫细胞至肿瘤区淋巴细胞激活—增强抗肿瘤免疫活性01背景与概述iTLSs与肝癌预后密切相关HE染色下淋巴细胞聚集区域（示意）发生率iTLSs发生率为30%~65%；瘤周TLS为70%~80%影响预后的三大特征·成熟度—越成熟，免疫协同作用越强·密度/数量—高密度显著延长OS和RFS·位置—瘤内与更长无复发生存期相关关键结论：高成熟度iTLSs与较好的抗肿瘤免疫活性及生存期延长显著相关，是评估肝癌免疫治疗反应的重要标志物。01背景与概述肝细胞癌：我国常见的恶性肿瘤肝细胞癌（HCC）是我国常见恶性肿瘤之一，尽管诊疗技术不断进步，但总体预后依然较差，术后复发与中晚期比例高是当前临床面临的核心挑战。~40万每年新发病例第2位恶性肿瘤死亡原因70%术后5年复发率64%初诊已属中晚期肝脏解剖示意（图片来源：医学插图）02共识制订方法MethodologyofConsensusDevelopment多学科专家参与·系统证据检索·德尔菲法两轮函询02共识制订方法证据检索与德尔菲专家函询证据检索范围·PubMed·WebofScience·Embase·CNKI（中国知网）·万方数据库、维普数据库检索时限：截至2026年1月德尔菲函询规则（JBIFAME原则）可行性（Feasibility）与适宜性（Appropriateness）意义（Meaningfulness）与有效性（Effectiveness）第二轮投票共识阈值同意率>75%→达成共识50%~75%→进一步讨论修订<50%→淘汰03iTLSs病理学诊断PathologicalDiagnosisofiTLSs成熟度三级分级·密度与位置综合评估03病理学诊断iTLSs成熟度病理学分级（三级体系）I级淋巴细胞聚集型·边界模糊的淋巴细胞聚集（>100个）·无明显滤泡结构·早期免疫细胞聚集阶段II级初级滤泡型·淋巴细胞聚集并形成初级滤泡结构·无明显生发中心·中间成熟阶段III级次级滤泡型（成熟型）·淋巴细胞聚集形成次级滤泡结构·可见明显生发中心·免疫协同作用最强参考Calderaro分级标准与Rodriguez/Engelhard成熟度分类，以常规HE染色为基础，必要时结合免疫组化辅助判读03病理学诊断密度、数量与位置评估密度/数量评估推荐在全视野数字切片中计数每2mm²内iTLSs的数量。高密度分布与显著延长的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关。位置评估·肿瘤内部区域·肿瘤侵袭边缘（距肿瘤边界≤500μm的肿瘤侧区域，仍归属瘤内范围）综合评估建议1.病理学报告应同时描述iTLSs的密度或数量（单位面积内）2.结合成熟度分级进行综合预后评估3.注意区分瘤内iTLSs与瘤周TLS的临床意义差异4.为肝癌精准诊断与个体化治疗提供依据04标本取材与检测SpecimenSamplingandDetection取材规范·固定切片·免疫组化·数字病理03病理学诊断推荐意见1：iTLSs成熟度病理学分级推荐肝癌iTLSs的成熟度病理学分级标准：I级为淋巴细胞聚集，且无明显滤泡结构；II级为淋巴细胞聚集并形成初级滤泡结构，无明显生发中心；III级为淋巴细胞聚集并形成次级滤泡结构，可见明显生发中心（成熟iTLSs）。病理学评估应以常规HE染色为基础，必要时结合免疫组织化学染色辅助判读，用于确认滤泡结构及生发中心的存在。建议在病理学报告中同时描述iTLSs的密度或数量（单位面积内），并结合成熟度分级进行综合评估。赞同率100.0%02共识制订方法共识制订的整体流程01成立多学科工作组肿瘤科、肝胆外科、病理科、影像科等领域专家共同参与，拟定共识大纲02系统证据检索检索PubMed、WebofScience、Embase、CNKI、万方、维普等数据库03第一轮专家函询专家依据JBIFAME原则提出修改、删除或增补意见04第二轮投票定稿同意率>75%达成共识，50%~75%进一步修订，<50%淘汰共识注册：国际实践指南注册平台（注册号：PREPARE-2024CN1233）04标本取材与检测免疫组化标记与数字病理学评估核心抗体标记组合CD3—T细胞CD20—B细胞CD21—FDCCD23—滤泡条件允许时可加用：PNAd/MECA-79标记高内皮小静脉数字病理学评估·全视野数字切片扫描（如NanoZoomer）·结合AI软件分析（如HookNet）·定量评估iTLSs密度、成熟度及分布·病理报告还应包括：组织学类型、分化程度、有无包膜、肝炎和肝硬化分级分期04标本取材与检测推荐意见2：取材与检测规范每例患者需取≥5张肝癌病理学切片评估iTLSs，推荐采用HE染色和免疫组织化学染色检测，使用CD3、CD20、CD21、CD23等抗体进行标记，并结合数字病理学分析评估iTLSs的成熟度、密度及分布。赞同率98.0%05术前无创预测PreoperativeNon-invasivePrediction影像学特征·影像组学·多组学与AI模型05术前无创预测推荐意见3：术前无创预测运用影像学特征术前预测iTLSs，比如瘤内出血、瘤内动脉、瘤周卫星灶或马赛克结构，结合BCLC分期、PLT计数等临床参数进一步优化模型预测效能。建议深入研究新兴技术如基于AI的影像组学或深度学习模型在预测iTLSs分布中的应用。赞同率100.0%06指导治疗决策GuidingTreatmentDecisions根治性治疗·新辅助·术后辅助·安全管理06指导治疗决策iTLSs指导治疗的总体原则iTLSs作为肿瘤微环境中的关键免疫活性结构，临床实践中应以iTLSs状态和功能为核心，结合患者肿瘤分期、体能状态及相关生物标志物，遵循"个体化、精准化、多学科协作"的治疗原则。四大应用场景首次根治性治疗辅助参考免疫微环境术前新辅助治疗辅助分层与机制研究术后辅助免疫治疗复发风险分层参考安全管理不良反应监测06指导治疗决策首次根治性治疗中的iTLSs肝脏外科手术（示意）关键证据·iTLSs通常提示更强的抗肿瘤免疫微环境·与较低术后复发率及较长生存期相关·但尚不足以单独决定手术方式或切除范围手术决策依据·基于肿瘤负荷、影像学侵袭征象·肝功能及肝储备（Child-PughA级、ICGR15<30%）·优先实现R0切除·高复发风险者可考虑解剖性肝切除或切缘≥1cm06指导治疗决策推荐意见4：根治性手术决策对于适合行根治性切除术的肝癌患者，iTLSs可作为反映肿瘤免疫微环境及生物学行为的辅助参考指标之一，但目前尚不足以单独作为初始治疗方式或手术范围选择的依据。在保证肝功能与肝脏储备功能安全的前提下，手术方式选择应综合肿瘤负荷及影像学侵袭性特征，优先实现R0切除；对复发风险较高患者可考虑行解剖性肝切除术或确保切缘≥1cm。赞同率94.1%06指导治疗决策术前新辅助治疗与iTLSs术前新辅助治疗旨在不延误手术时机的前提下，通过系统治疗降低肿瘤负荷与复发风险、提高病理学缓解率，为R0切除创造条件。iTLSs的存在通常提示更活跃的抗肿瘤免疫反应。关键研究证据·Ho等：15例新辅助治疗后12例R0切除，5例显著病理缓解（≥90%肿瘤坏死），应答者iTLSs显著富集·Marron等：肿瘤坏死>50%者CD8+T细胞浸润增强·HAIC可促进肝癌内部iTLSs形成临床应用建议·有条件中心可基于术前核心穿刺标本评估iTLSs·取材应来自肿瘤实性存活区域·用于辅助分层和机制研究·动态评估疗效与安全性·避免延误根治性切除时机06指导治疗决策推荐意见5：新辅助治疗对于复发风险较高且具备手术条件的可切除肝癌患者，可经多学科诊疗（MDT）评估后审慎考虑新辅助治疗；有条件的医学中心可在临床研究框架下探索术前iTLSs评估，用于辅助分层，并注意动态评估疗效与安全性，避免延误根治性切除时机。赞同率100.0%06指导治疗决策术后辅助免疫治疗与iTLSs免疫检查点抑制剂类药物（示意）iTLSs+与辅助免疫治疗获益相关·Su等：iTLSs+患者较iTLSs-具有更好的RFS和OS·iTLSs+/MVI-患者预后最佳·iTLSs-/MVI+患者预后最差·iTLSs与MVI联合可实现更精细风险分层IMbrave050研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较主动监测可改善高复发风险患者无复发生存，支持在高危人群中的辅助治疗价值。06指导治疗决策推荐意见6：术后风险分层对于实现R0切除的可切除肝癌患者，建议结合术后病理学特征及肿瘤生物学特征进行复发风险分层，并将iTLSs作为补充指标纳入综合评估；有条件时可结合MVI状态进行更精细的术后分层，以指导随访及后续治疗策略的个体化制订。赞同率98.0%06指导治疗决策方案选择与疗程管理新辅助治疗·以免疫检查点抑制剂为基础·可选：单药、双免疫、免疫联合靶向/抗VEGF·疗程6~12周（最长不超过16周）·达到治疗目的后尽快手术术前停药规范·小分子TKI停用1周·免疫检查点抑制剂停用4周·距末次TACE或放疗4周术后辅助治疗·新辅助获益明确者术后沿用原方案·中高危复发患者总疗程≤12个月随访监测·术后1~2个月开始评估·每3个月复查肝肾功能、AFP/PIVKA-II、影像学·必要时完善胸部CT、骨扫描、头颅MRI、PET-CT06指导治疗决策推荐意见7：疗程与随访管理新辅助治疗以免疫治疗为基础个体化用药，疗程一般为6~12周。新辅助治疗获益明确，尤其伴随iTLSs+患者，术后可延续有效方案并按耐受性调整；中高危复发患者辅助治疗总疗程通常≤12个月，建议至少每3个月随访1次。赞同率98.0%06指导治疗决策不良反应分级与禁忌证管理常见不良反应·免疫相关：皮疹、胃肠道反应、肝炎、内分泌紊乱·抗血管生成：高血压、蛋白尿、皮疹、甲减、腹泻·阿替利珠单抗+贝伐珠：3~4级AE发生率41%处理原则·轻度：对症治疗，通常不中断·中重度：暂停药物，糖皮质激素控制免疫AE·危及生命：立即停药，永久停药主要禁忌证·Child-PughC级或肝功能失代偿·中重度食管胃底静脉曲张/近期消化道出血·近期卒中或血栓事件·显著心血管疾病·活动性咯血、消化道穿孔·严重未控制高血压·活动性自身免疫性疾病·实体器官移植（尤其肝移植）·妊娠期、活动性感染未控制06指导治疗决策推荐意见8：安全管理对于单独接受免疫治疗或联合抗血管生成治疗的患者，应在治疗前进行全面评估并严格排查禁忌证，治疗过程中加强监测，及时识别并分级处理相关不良反应，以保障治疗安全性与可控性。赞同率98.0%07MDT管理与未来展望MDTManagementandFuturePerspectives多学科协作·动态监测·AI与空间组学07MDT管理与未来展望MDT多学科协作管理模式MDT多学科会诊（示意）核心治疗MDT·放射科：高质量影像，尝试预测病理特征·肝胆外科：评估切除可行性，实施精准手术·肿瘤内科：免疫/靶向全身治疗·血管介入科：TACE/HAIC优化手术条件不良反应管理MDT·皮肤科、心内科、呼吸科、内分泌科·风湿免疫科、肝病内科、消化内科、ICU·全面监测药物不良反应，个体化处理·早期识别、分级处理、精准干预07MDT管理与未来展望推荐意见9：MDT管理模式MDT模式以患者为中心，通过多学科团队协作整合优势资源，精准评估病情、制订个体化诊疗方案，优化全程管理。在可切除肝癌的诊疗中，建议将iTLSs状态纳入MDT综合评估项目。特别是在免疫治疗的应用中，MDT全面监测药物不良反应并动态调整治疗策略。赞同率100.0%07MDT管理与未来展望iTLSs未来研究方向动态监测与空间组学联合影像学与病理学动态监测iTLSs变化；空间转录组学和单细胞测序揭示其结构与功能重塑。评分模型与AI预测构建整合密度、位置、成熟度的iTLSs评分模型；AI影像组学实现无创、精准评估。多中心大样本验证建立统一研究数据库，通过多中心前瞻性研究验证iTLSs临床价值，优化预测模型普适性。协同标志物研究探索iTLSs与肿瘤浸润淋巴细胞、肠道微生物群的关联，构建更全面的免疫微环境评估体系。07MDT管理与未来展望推荐意见10：未来研究方向建议全面加强对iTLSs动态变化及其在个体化治疗中的研究，重点挖掘其在术后监测与治疗决策中的潜在临床价值。应通过多中心、大样本前瞻性研究，验证iTLSs相关风险模型的稳定性与广泛适用性。同时，鼓励引入AI、空间组学等前沿技术，构建无创、精准的iTLSs评估体系，推动其在肝癌精准医学中的转化应用。赞同率100.0%CONCLUSION结语iTLSs在可切除肝癌中的临床价值日益受到重视，其在术后复发风险评估、预后分层以及围手术期治疗决策中的潜在应用前景广阔。但目前相关研究仍处于不断积累和转化阶段，尚需多学科进一步统一认识。本共识的制订旨在推动可切除肝癌中iTLSs评估的标准化、规范化和同质化，在提升临床决策科学性的同时，促进精准治疗策略的优化与落实，最终推动临床实践中的转化、普及与应用。10条推荐意见·多学科共识·推动肝癌精准免疫诊疗感谢聆听ThanksforYourAttention规范iTLSs临床评估·助力肝癌精准免疫诊疗04标本取材与检测标本取材方案与组织处理手术切除标本取材·参考《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》"七点"基线取材方案·优先获取肿瘤内部区域标本·充分取材肿瘤侵袭边缘和肿瘤旁区域·每例患者取材≥5张病理学切片组织固定与切片·使用中性福尔马林固定