类风湿关节炎生物制剂应用中国专家共识（2025版）

类风湿关节炎生物制剂应用中国专家共识（2025版）共识制定背景与目标类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎和骨破坏为主要特征的系统性自身免疫病。传统合成改善病情抗风湿药虽然在早期RA治疗中占据一线地位，但对部分中高疾病活动度患者难以迅速阻断骨破坏进程。生物制剂的出现改变了RA的治疗格局，使临床缓解（CDAI≤2.8或DAS28-CRP<2.6）成为可实现的治疗目标。然而，当前临床在生物制剂的启动指征把握、感染筛查、药物选择及长期管理上仍存在执行不到位、动作不规范等问题。本共识旨在为中国风湿免疫科及相关学科医师提供一套可操作、可落地的生物制剂应用临床路径，规范从筛查、启动、监测到减停的全流程闭环管理，降低严重感染等不良事件发生率，最大化患者的长期获益。生物制剂的启动指征与时机生物制剂并非RA的初始首选，其启动必须基于对传统治疗应答不足的客观证据，避免过早扩大化使用导致医疗资源浪费与不必要的感染风险暴露。启动前的病情评估启动生物制剂前，必须使用标准化评估工具量化疾病活动度。核心指标采集：采集患者关节压痛数（TJC）、关节肿胀数（SJC）、患者总体评估（PtGA，0-100mmVAP评分）、医生总体评估（PhGA，0-100mmVAS评分）。评分计算：计算DAS28-CRP或CDAI评分。DAS28-CRP>3.2或CDAI>10.0判定为中高疾病活动度。影像学评估：对病程超过6个月的患者，优先推荐手/腕关节X线（Sharp/vanderHeijde评分），若X线未见明确骨破坏，可进一步完善关节超声或MRI评估亚临床滑膜炎与骨水肿。超声发现能量多普勒（PDUS）信号≥2级提示活动性炎症。启动指征的分层决策满足以下任一条件者，具有启动生物制剂的绝对指征：难治性RA：经甲氨蝶呤（MTX）15-20mg/周（或等效剂量的其他csDMARDs）单用或联合治疗至少3个月，疾病活动度仍维持在中高水平的患者。预后不良因素：存在骨破坏（X线显示边缘性骨侵蚀）、高滴度类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）、CRP持续升高（>正常上限1.5倍）的早期RA患者，且csDMARDs治疗1-3个月未见应答。严重关节外表现：合并活动性继发性淀粉样变性、重症RA相关血管炎、巩膜炎或肺间质病变（ILD）进展期者，无需等待csDMARDs治疗时间窗，必须立即启动。启动前的筛查与风险评估启动生物制剂前的筛查是整个治疗路径中风险阻断的核心环节。免疫抑制状态下的机会性感染潜伏激活（尤其是结核与乙肝）是致死性不良事件的主要来源，必须严格执行筛查清单，严禁跳过。结核感染筛查与处理肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂及JAK抑制剂可打破肉芽肿稳定性，导致潜伏性结核（LTBI）复燃甚至发展为血行播散型结核。筛查项目：必须同时进行γ-干扰素释放试验（IGRA，如T-SPOT.TB）与胸部CT检查。不推荐单一依赖PPD皮试。结果判定与处理方案：IGRA阴性且胸部CT无活动性结核征象：可启动生物制剂。IGRA阳性且无活动性结核征象（LTBI）：严禁直接用药。必须给予预防性抗结核治疗，首选方案为异烟肼0.3g/日+利福平0.45g/日，连续治疗至少1个月后方可启动生物制剂，并继续完成总疗程6-9个月的预防治疗。疑似活动性结核：严禁使用任何生物制剂。必须转诊至结核专科，待痰涂片/培养转阴、专科评估病情稳定后，方能考虑重启生物制剂。乙型肝炎与丙型肝炎筛查生物制剂导致的免疫抑制可引发乙肝病毒（HBV）大量复制，进而导致肝细胞大面积坏死与暴发性肝衰竭。筛查项目：必须完成乙肝五项、HBV-DNA定量及肝功能检测。分层处理：乙肝表面抗原阳性（HBsAg+）：无论HBV-DNA是否阳性，均必须在启动生物制剂前1-2周开始抗病毒预防治疗。优先选择恩替卡韦（0.5mg/日）或替诺福韦酯（300mg/日）。严禁在未启动抗病毒治疗的情况下直接使用生物制剂。乙肝核心抗体阳性（HBcAb+）且HBsAg阴性：存在隐匿性乙肝风险。每3个月复查1次HBV-DNA及肝功能。若用药期间HBV-DNA由阴性转为阳性，必须立即加用抗病毒药物。其他感染与心血管风险评估严重感染筛查：若患者存在不明原因发热（体温≥38.0​∘心血管风险：合并重度心力衰竭（纽约心功能分级III-IV级）的患者，严禁使用TNF-α抑制剂（可加重心衰）。若必须使用生物制剂，优先选择IL-6抑制剂（如托珠单抗），并在心内科监护下进行。生物制剂的选择策略RA的靶向治疗药物种类繁多，选择策略必须基于患者临床表现、合并症及药物作用机制进行匹配，而非单纯按价格或给药便利性排序。TNF-α抑制剂的临床应用代表药物：阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗。适用场景：中高疾病活动度RA、伴严重关节外表现（如结节性红斑、血管炎）的RA患者。禁忌场景：合并III-IV级心力衰竭者禁用；伴有脱髓鞘疾病（如多发性硬化）者禁用，可能加重新生中枢神经系统脱髓鞘病灶。操作要点：英夫利西单抗为静脉输注，输注过程中存在细胞因子释放综合征风险。必须使用带滤网的输液器，初始输注速度控制在10ml/h，若无输注反应，每15分钟倍增滴速，最大滴速不超过250ml/h。床旁必须备好肾上腺素（1:1000）、糖皮质激素及抗组胺药物以应对严重过敏反应。IL-6抑制剂的临床应用代表药物：托珠单抗。适用场景：对TNF-α抑制剂应答不佳或不耐受的患者；合并巨噬细胞活化综合征（MAS）倾向的RA患者；合并轻度肾功能不全（eGFR30-60ml/min/1.73m​2机制提示：IL-6通过信号转导导致肝脏合成急性期蛋白（如CRP）。使用托珠单抗后，CRP可能在数天内迅速降至正常。此时评价疾病活动度必须结合关节肿胀数（SJC）与患者评估，严禁仅凭CRP判断病情缓解。禁忌场景：既往有胃肠道溃疡穿孔病史者慎用（IL-6抑制剂可增加肠穿孔风险）；活动性严重肝病（AST/ALT>正常上限3倍）禁用。B细胞靶向制剂的临床应用代表药物：利妥昔单抗。适用场景：合并淋巴增殖性疾病病史的RA患者；对TNF-α抑制剂及IL-6抑制剂均应答不佳者。操作规范：每次输注前30-60分钟，必须静脉滴注甲泼尼龙100mg（或等效糖皮质激素）+苯海拉明20mg肌肉注射，以预防细胞因子释放综合征。严禁不进行预处理直接输注利妥昔单抗。JAK抑制剂的定位与使用代表药物：托法替布、乌帕替尼、巴瑞替尼（口服小分子靶向药，虽非传统生物制剂，但共识纳入同级别免疫抑制管理）。适用场景：对注射用生物制剂依从性差、存在静脉/皮下给药禁忌的患者；合并难治性RA相关肺间质病变（ILD）者可优选。特殊风险：存在静脉血栓栓塞（VTE）高风险者（如既往有VTE病史、年龄≥60岁、长期制动），优先选择其他机制生物制剂。若必须使用，优选乌帕替尼以外的药物，并每3个月评估D-二聚体及下肢深静脉彩超。给药方案与联合用药规范生物制剂单用往往难以维持长期骨保护效果，合理联合用药是疗效与安全性平衡的关键。标准给药方案与操作要点阿达木单抗：40mg皮下注射，每2周1次。注射部位必须轮换（大腿前侧、腹部、上臂外侧），两次注射点间距需大于2.5cm，严禁在红肿、硬结部位注射。托珠单抗：8mg/kg静脉滴注，每4周1次。体重超过100kg者，单次剂量不超过800mg。联合csDMARDs的必要性与选择必须联合用药：严禁单用生物制剂治疗RA（特定临床试验方案除外）。单用生物制剂易产生抗药抗体（ADA），导致继发性失应答。优选联合方案：优先联合甲氨蝶呤（MTX10-15mg/周）。若患者对MTX不耐受或存在禁忌（如肝功能异常、计划妊娠），应联合来氟米特（LEF10-20mg/日）或柳氮磺吡啶（SSZ1.0g每日2次）。叶酸补充：联用MTX时，必须于用药次日补充叶酸5mg，每周1次，以降低MTX胃肠道及肝脏毒性。疗效监测与方案调整疗效监测的核心在于用标准化的量化指标追踪滑膜炎控制情况，做到有据可依的方案更迭。疗效评估工具与时间节点监测周期：启动生物制剂后的第1个月、第3个月、第6个月必须进行系统评估，之后每3-6个月评估1次。评估指标：ACR应答标准（ACR20/50/70）：关节压痛数、肿胀数改善达20%/50%/70%。DAS28-CRP：计算公式含28个关节的压痛数与肿胀数。影像学追踪：每12个月复查1次双手/腕关节X线，通过Sharp评分变化评估骨破坏进展。若1年内新发骨侵蚀数≥1个，判定为影像学进展。应答不足的处理路径定义：足量使用生物制剂至少3个月，但DAS28-CRP下降幅度<1.2，或未达ACR20应答。处理机制：必须核查用药依从性。若依从性良好，考虑存在抗药抗体（ADA）或中和抗体产生。策略转换：对一种TNF-α抑制剂继发性失应答者，优先转换为另一种机制的药物（如从阿达木单抗转为托珠单抗），而非换用第二种TNF-α抑制剂（交叉失应答风险高）。不良反应的分级管理与处置免疫抑制状态下不良事件的处置必须基于严重程度分级，做到早识别、早阻断，避免致死性事件。感染性不良反应的分级响应轻度感染（I级）：上呼吸道感染，体温<38.0​∘处理原则：继续使用生物制剂，给予对症抗感染治疗。密切观察3-5天。中度感染（II级）：肺炎、皮肤软组织感染，体温≥38.0​∘处置原则：必须立即暂停生物制剂。启动经验性广谱抗生素治疗，完善病原学检查（痰培养、血培养、高分辨肺部CT）。在感染完全控制、停用抗感染药物至少72小时后，方可考虑重启。重度感染（III级）：感染性休克、活动性结核、播散性真菌感染。处置原则：必须永久停用该生物制剂。转入ICU支持治疗。待病情完全稳定后，由感染科与风湿科联合评估，重新选择其他低免疫抑制强度的治疗方案（如小剂量csDMARDs）。输注/注射反应的处置轻度（局部红肿，直径<5cm）：无需停药，局部冷敷，口服抗组胺药。中度（全身荨麻疹、胸闷）：立即暂停输注。静脉推注地塞米松5mg，肌肉注射苯海拉明20mg。症状缓解后可将输注速度减半继续。重度（过敏性休克、喉头水肿）：必须立即停止输注，保留静脉通道。立即肌肉注射肾上腺素0.3-0.5mg（1:1000）。呼叫急诊抢救团队。严禁以任何理由尝试再次使用该生物制剂。疾病控制后的减量与停药持续的大剂量免疫抑制不仅增加感染风险，还会带来医疗负担。达到临床缓解后的减量策略是体现长期精细化管理水平的标志。减量原则与时机前提条件：DAS28-CRP<2.6且CDAI≤2.8持续6个月以上。减量路径：延长给药间隔：将生物制剂给药间隔延长50%。例如，阿达木单抗由40mg每2周1次，调整为40mg每3-4周1次。减少给药剂量：若延长间隔后病情仍稳定3个月，可将单次剂量减少1/4至1/3。csDMARDs不动原则：生物制剂减量期间，严禁同时减少csDMARDs剂量，以免复发。停药指征与复发管理停药条件：生物制剂减至最低有效剂量后维持病情缓解12个月以上，且影像学无进展者，可尝试停用生物制剂。复发界定：DAS28-CRP较缓解期上升>1.2复发处置路径：优先恢复至停药前的最后有效给药方案。若停药超过2个半衰期后重启，必须重新筛查结核与乙肝（因脱离免疫监控期可能产生新发感染）。患者教育与长期随访管理患者的依从性与自我管理能力直接决定长期预后。必须建立有计划的随访机制与闭环追踪流程。随访周期与监测项目清单随访频率：用药前3个月，每4周随访1次；3个月后，每8-12周随访1次。必查项目清单：复诊时常规复查：血常规、尿常规、肝肾功能（ALT、AST、Cr）。若白细胞计数<3.0×10胸部CT：每6-12个月复查1次，重点排查无症状的结核病灶或间质性肺病进展。PDCA随访闭环要求：每次随访结果必须录入RA慢病管理系统。若患者未按期复诊超过14天，必须由专岗随访护士进行电话联系，登记失访原因并安排补复诊，形成闭环追踪。附件：生物制剂使用标准化核查表筛查/操作环节核查项目判定标准与处置执行人执行时间感染筛查T-SPOT.TB