免疫治疗在结直肠癌中的应用洞察分析

医学洞察报告免疫治疗在结直肠癌中的应用洞察分析机制·循证·前移·破局2026年10月内容导览01机制与分型PD-1/PD-L1通路与分子分型认知基准02循证奠基MSI-H/dMMR人群经典试验与临床数据03治疗前移2026指南更新与围术期双免新格局04攻坚破局pMMR/MSS型免疫治疗困境与突围路径05未来展望耐药机制突破与精准化探索方向SECTION机制与分型读懂机制，方能精准选人从免疫逃逸机制到分子分型，构建认知起点01免疫检查点的松刹车机制PD-1与PD-L1结合，使T细胞进入

免疫耗竭

状态››2018年免疫检查点发现者获诺贝尔生理学或医学奖，标志该疗法进入主流临床1机制01结合PD-1表达于活化T细胞表面，PD-L1可被肿瘤细胞高表达2机制02信号切断结合后招募磷酸酶SHP-2，切断T细胞受体下游的

PI3K与MAPK

信号3机制03重新激活抑制剂通过高亲和力阻断结合，重新激活T细胞识别并杀伤肿瘤热肿瘤淋巴细胞浸润充足，免疫治疗响应较好冷肿瘤淋巴细胞匮乏，对免疫治疗响应有限分子分型决定免疫获益从分子分型到用药安全，勾勒免疫治疗人群筛选的完整链路。钻石突变MSI-H/dMMR型占比占结直肠癌

5%至15%特征肿瘤突变负荷高、免疫原性高免疫荒漠MSS/pMMR型占比占

85%以上特征突变负荷低，形成免疫荒漠响应单药免疫响应率

小于5%新确诊患者必备检测清单MMR/MSI免疫获益核心标志RAS/BRAF驱动基因分型（V600E）HER2/NTRK/RET靶向机会筛查DPYD氟尿嘧啶与卡培他滨用药前必查实际用法示意MMR/MSI免疫获益核心标志RAS/BRAF驱动基因分型（V600E）HER2/NTRK/RET靶向机会筛查DPYD氟尿嘧啶与卡培他滨用药前必查检测先行是精准落地前提检测先行，是免疫治疗前移落地的

关键环节—检测先行，是免疫治疗前移落地的

关键环节机构实践浙江大学医学院附属第二医院：所有肠镜确诊的肠癌患者常规检测MSI与MMR状态中山大学附属第六医院：直肠癌手术前必须有MDT团队签名专家观点与治疗格局陈功教授：检测先行是免疫治疗前移落地的关键环节MSI-H与dMMR无远处转移患者：以免疫治疗为主的综合治疗正逐步取代以外科为主的模式SECTION循证奠基经典试验改写一线标准KEYNOTE-177与CheckMate系列奠定循证基石02MSI-H人群的免疫主场地位确立MSI-H与dMMR人群免疫治疗的循证地位与指南层级核心定位MSI-H与dMMR型结直肠癌对传统化疗如5-FU相对耐药，但对免疫治疗高度敏感，免疫治疗已逐步成为这类患者的核心治疗策略01国际权威指南国际思路2026年ESMO与NCCN思路明确，双免优先级上升单免作为替代方案ESMONCCN双免优先·单免替代02国内指南地位国内获批与指南地位2021年6月帕博利珠单抗获NMPA批准一线治疗MSI-H与dMMR不可切除或转移性结直肠癌该方案被2021版CSCO结直肠癌诊疗指南列为I级推荐，证据级别1A1A证据级别I级推荐KEYNOTE-177改写一线标准KEYNOTE-177：一线免疫治疗显著优于化疗风险比HR=0.60，P=0.0002试验规模23国·192中心·307例随机开放标签III期试验，共入组307例中位PFS延长延长一倍疾病进展风险降低40%OS解读不影响免疫地位交叉设计稀释生存差异，免疫地位不受动摇01疗效数据OS数据与交叉解释中位随访44.5个月，36个月OS率为61.4%对50.3%。帕博利珠单抗组中位OS未达到，化疗组为36.7个月，HR=0.74，未达预设统计学边界。陈功教授指出，化疗组60%患者交叉接受免疫治疗，是OS未达显著的主要原因，不影响一线免疫地位。02疗效与毒副反应缓解质量与安全性客观缓解率为43.8%对33.1%，完全缓解率为11%对4%。3级以上治疗相关不良事件发生率为22%对66%，免疫治疗安全性优势明显。双免方案优于单免双免联合方案确证优于单免，晚期一线治疗优先级进一步上升CheckMate8HW与NIPISAFE双证据链：双免方案在晚期一线治疗中疗效与安全性并重，并持续探索给药模式优化。NIPISAFE优化探索：低剂量或简化给药模式有望在保证疗效的同时降低毒性突破5年mPFS中位随访

50.1个月73%ORR客观缓解率达

73%可控安全性整体安全性可控SECTION治疗前移抓住术前黄金窗口期双免新辅助从晚期救火走向围术期根治032026指南围术期革新2026版CSCO结直肠癌诊疗指南于2026年4月24日至25日在哈尔滨指南会正式发布，更新MSI-H与dMMR结肠癌围术期治疗原则，体现精准分层与治疗前移精准分层·治疗前移01围术期治疗新辅助升级对可切除IIB至III期MSI-H与dMMR结肠癌尤其T4或淋巴结阳性人群将双免新辅助列为I级推荐02围术期治疗辅助治疗新增在FOLFOX基础上联合阿替利珠单抗新增III级推荐03围术期治疗临床策略对于可手术切除的IIB至III期患者临床应优先考虑新辅助免疫治疗策略NeoShot-1b双免新辅助数据研究纳入101例可手术切除IIB至III期MSI-H与dMMR结肠癌患者，随机分为双免组与单药组。21.4个月中位随访双免队列无1例疾病复发病理缓解对比纳入101例IIB至III期MSI-H与dMMR结肠癌患者，随机分为双免组与单药组双免组病理完全缓解率78.4%，单药组46.7%双免组主要病理缓解率94.1%，单药组73.3%NeoShot-III与全球首个获批病理完全缓解率82%

与

全球首个获批的双免方案入组规模截至2024年11月28日，共入组122例可手术切除IIB至III期患者病理缓解首批50例手术患者中，41例达到病理完全缓解，pCR率82%，R0切除率100%辅助化疗需求试验组与对照组分别有1.6%与21.3%的患者接受术后辅助化疗，需求显著下降获批里程碑2025年12月25日获NMPA批准，成为全球首个获批该适应证的结直肠癌新辅助双免方案新辅助与辅助的策略之争新辅助方案3年DFS100%远高于辅助治疗，免疫策略应尽量前移。研究阶段方案关键疗效NICHE-2新辅助纳武利尤单抗与伊匹木单抗3年DFS100%，pCR68%NeoShot-III新辅助信迪利单抗与伊匹木单抗N01pCR82%，R0切除100%ATOMIC辅助mFOLFOX6与阿替利珠单抗3年DFS86.4%，3至4级不良事件72.3%新辅助方案

3年DFS100%

远高于辅助治疗，免疫策略应尽量前移SECTION攻坚破局破解冷肿瘤免疫荒漠MSS型联合治疗策略多点突围04冷肿瘤的免疫治疗困境85%以上pMMR与MSS型占结直肠癌5%单药免疫治疗响应率不足“MSS与pMMR人群的免疫耐受困境，仍是临床亟待攻克的难题。”免疫逃逸机制突变负荷低，CD8阳性杀伤T细胞难以浸润，形成免疫荒漠β2微球蛋白与JAK及STAT突变、HLA丢失调节性T细胞与髓系抑制细胞浸润临床判断徐瑞华院士指出，MSS型结直肠癌免疫治疗仍处探索阶段，是当前临床面临的主要难题多项III期研究中，免疫联合靶向方案整体疗效未达预期OPTICAL-2三药化免联合突破2026年5月13日，中山大学附属第六医院邓艳红团队研究发表于Cell子刊Med，这是全球首个系统评估新辅助三药化疗联合双免策略用于pMMR与MSS患者的前瞻性随机研究。68.3%三药联合双抗组主要病理缓解率66%术后降期至ypStage0至I期比例三组治疗方案病理完全缓解率对比免疫联合抗血管与放疗增敏抗血管联合方案69.2%客观缓解率98.1%疾病控制率放疗联合方案22.5%对5.0%远场应答率0.466无进展生存期风险比抗血管联合方案XELOX联合贝伐珠单抗与替雷利珠单抗一线治疗MSS与pMMR且RAS突变的转移性结直肠癌放疗联合方案放疗联合免疫检查点抑制剂显著提高MSS与pMMR转移性结直肠癌的远场应答率无进展生存期显著延长放疗可增加肿瘤DNA损伤，揭开肿瘤细胞伪装，增强人体对肿瘤的清除作用免疫联合靶向探索矩阵联合策略是MSS型结直肠癌破局的关键路径联合策略代表研究或方案关键结果化疗联合免疫XELOX与贝伐珠单抗及替雷利珠单抗ORR69.2%三药化疗联合双抗OPTICAL-2pCR26.8%放疗联合免疫回顾性倾向匹配研究远场应答率

22.5%靶向联合免疫抗血管生成与抗EGFR抑制剂特定人群获益表观遗传联合HDAC抑制剂与抗血管及PD-1III期已入组五条路径贯穿化疗、放疗、靶向与表观遗传各方向SECTION未来展望精准分层，未来可期耐药机制突破与个体化治疗新方向05耐药机制的关键调控轴ARID3B与RUNX3轴是MSS型结直肠癌免疫逃逸的核心调控机制发表信息2026年5月15日，北京大学人民医院团队在NatureCommunications发表研究分子机制ARID3B直接结合并抑制RUNX3基因表达，削弱CD8阳性T细胞的肿瘤浸润与杀伤能力干预效果敲除ARID3B可显著增强CD8阳性T细胞向MSS肿瘤聚集，提升杀伤活性筛选规模采用CMT93小鼠模型，筛选

2236

个免疫相关基因与

9444

条靶向序列表观遗传与纳米药物新策略癌周脂肪机制徐瑞华院士团队发现结直肠癌周脂肪通过脂肪间质转化形成癌症相关成纤维细胞，削弱免疫细胞浸润。表观遗传三药方案III期已完成入组组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合抗血管生成药物与PD-1抗体的三药方案，可改善MSS型患者疗效。纳米药物研究2026年8月15日·MolecularCancer广州健康院团队发表siMMR@LNPs纳米药物研究，可沉默MLH1、MSH2、MSH6基因，靶基因沉默效率达70%以上，联合奥沙利铂恢复免疫监视。精准分层是