药物化学教学大纲绪论与新药研究

PHARMACEUTICALCHEMISTRY药物化学绪论与新药研究从学科认知到新药研发全流程汇报时间：2026CONTENTS课程导览01绪论

总览建立药物化学学科认知02研究内容

与任务梳理学科框架与核心任务03新药研究

全流程拆解新药研发的关键路径04发展历程

与展望回望学科演进并展望前沿药物化学·绪论与新药研究02/25绪论总览药物化学是药学领域的带头学科01药物化学·绪论与新药研究药物与化学药物的界定药物的定义用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节机体生理功能，并规定有适应症、用法和用量的物质。化学药物的特征药物化学研究的核心对象，具有明确化学结构、较低相对分子质量，通常在

100–500

之间。三个来源化学合成天然药物提取分离微生物发酵药物分子量外观性状吗啡285.34白色有丝光针状结晶诺氟沙星319.24类白色至淡黄色结晶性粉末，熔点218～224℃，无臭、味微苦掌握这一界定，是理解后续学科内容的前提。药物化学·绪论与新药研究04/25药物化学·绪论药物的分类方式药物分类不是单一标准，而是三种观察视角的叠加。按来源与性质来源·看获取途径天然药物（中药材、中成药、抗生素）化学合成药物（合成药、半合成药）基因工程药物按功效功效·看临床用途治疗药预防药诊断药按药理作用药理作用·看作用机制镇痛药抗菌药抗肿瘤药三种维度各指向不同属性——理解分类背后的逻辑，比机械记忆条目更重要。药物化学·绪论与新药研究05/25药物化学·绪论药物的三种名称药物通常具有通用名、化学名和商品名三种名称。通用名INN·国际非专利名称世界卫生组织推荐，不受专利与行政保护文献、教材、说明书中标明有效成分的标准名称我国依据《中国药品通用名称（CADN）》命名，中文译名以音译为主，一般控制在

5～6

个字以内化学名结构命名系统以美国化学文摘（CA）或国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）命名系统为依据由母体名称加上取代基、官能团及位次构成商品名注册商标名称企业为产品注册的专利名称，受知识产权保护药物化学·绪论与新药研究06/25药物化学药物化学的学科定义发现与发明新药、合成化学药物、阐明化学性质，研究药物分子与机体生物大分子相互作用规律的综合性学科。学科属性化学与生命科学相互渗透的交叉学科，药学领域的基础学科与带头学科。两大研究板块已知临床药物制备方法分析确证质量控制构效关系围绕已上市临床药物的全链条研究新药创制从化学角度设计创制新药从分子水平揭示作用机理面向未知的源头创新与机理探索药物化学·绪论与新药研究07/25研究内容与任务构效关系是药物化学的核心线索02药物化学研究内容的两大范畴已知药物研究面向已用于临床的药物研究药物的化学结构、理化性质、制备原理与合成路线，以及质量分析与结构确证。回答「什么是一味好药、如何稳定获得安全有效的药物」。新药创制研究面向潜在药物靶点参考内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物。研究药物与受体的结合方式，及体内吸收、分布、代谢、排泄过程。两大范畴相互联系、相辅相成，共同构成药物化学的完整研究版图药物化学·绪论与新药研究09/25药物化学·绪论构效关系是核心线索化学结构涵盖基本骨架、立体构型、活性基团与侧链长短结构决定性质理化性质结构一旦确定，理化性质随之确定性质决定活性生物效应进入体内后与机体作用，产生相应的药理活性与毒副作用双重价值构效关系的一体两面1解释——现有药物为何有效从化学结构与理化性质出发，阐明药物产生疗效与毒副作用的内在原因。2指导——先导化合物的结构修饰与优化为创制疗效更好、毒副作用更小的新药提供理性依据，而非依赖盲目筛选。药物化学·绪论与新药研究10/25药物化学药物化学的三大任务药物化学的任务覆盖药物从认知、生产到创新的完整链条。01认知基础为有效利用现有化学药物提供理论基础研究理化性质与体内代谢规律，为质量标准、剂型设计和合理用药提供依据。02生产支撑为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺研究合成原理与路线，设计适合国情的工艺条件，提高合成设计水平。03创新探索探索寻找新药的途径与方法发现具有研发前景的先导化合物，进行结构改造与优化，创制疗效好、毒副作用小的新药。药物化学·绪论与新药研究11/25新药研究全流程从靶点到上市是一场科学长征03药物化学·绪论新药研发的两阶段划分新药研发是投资高、风险高、周期长的系统工程，以候选药物确定为界，分为研究与开发两个阶段。10亿美元+平均耗资10年+耗时至少2%整体成功率仅约90%候选药物折戟于临床阶段研究阶段解决发现与优化问题靶点与生物标记选择确认先导化合物确定构效关系研究与活性化合物筛选候选药物确定开发阶段面向临床应用临床前实验临床研究新药申请批准上市上市后监测理解这一框架，是把握后续各环节的前提。药物化学·绪论与新药研究13/25药物化学研究阶段：靶点的选择与确认靶点定义药物作用靶点是药物在体内的作用结合位点，包括受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。锁与钥匙疾病如锁，靶点即锁芯——解析其立体结构，才能设计出专一的新药钥匙。阿司匹林案例19世纪起广泛使用，机制长期不明1971年JohnR.Vane在《Nature》阐明其抑制前列腺素合成1982年获诺贝尔生理学或医学奖从经验用药到理性靶点研究，是新药研发科学化的关键转折。药物化学·绪论与新药研究14/25药物化学·新药研究研究阶段：先导化合物与构效关系先导化合物提供发现起点，构效关系驱动结构优化——二者共同推进候选药物成型。先导化合物对靶点有初步活性的起点分子，来源有三条路径：天然产物提取动植物、海洋生物活性成分计算机模拟设计依据靶标空间结构设计与合成文献与既往研究借助已有报道积累构效关系驱动结构优化的核心方法，循环迭代直至活性更优：1设计并合成围绕先导物设计并合成大量新化合物2分析关系分析活性数据与化学结构的关系3修饰结构，寻找更优候选不断修饰结构，寻找活性更优的候选药物药物化学·绪论与新药研究15/25药物化学研究阶段：候选药物的确定候选药物是研究阶段的终点，也是开发阶段的起点。定义指拟进行系统临床前试验并进入临床研究的活性化合物。确定标志分子设计、化学合成与生物评价循环反馈，活性化合物达到进入系统临床前试验的标准。考察维度

·四项判断活性与选择性是否达标理化性质是否适合制剂开发药代动力学特征是否合理合成路线是否具备放大生产可行性候选药物并无统一标准，各项目选择数量也不相同，但总体趋势是强调较好的成药性，以降低研发失败概率、缩短开发周期。药物化学·绪论与新药研究16/25药物化学开发阶段：临床前实验候选药物确定后，开发阶段第一步是临床前实验——药物能否进入人体的关键门槛。CMC工艺开发研究原料药合成路径，确保量产稳定。毒理与药效评价通过动物实验评估安全性与有效性：90天犬类长期毒性试验监测心电图与肝酶指标；NOAEL剂量按体表面积换算后，通常仅为人体起始剂量的

1/10。制剂设计确定片剂、注射剂或缓释剂型等给药形式。药代动力学研究摸清药物在体内的吸收与代谢规律。临床前数据为后续人体试验提供科学依据。药物化学·绪论与新药研究17/25药物化学·新药研究开发阶段：三期临床试验ⅠⅠ期临床20～100名健康受试者探索安全性、耐受性与剂量范围。ⅡⅡ期临床100～300名患者初步验证有效性，进一步评估安全性。ⅢⅢ期临床上千名患者大规模、多中心对照研究，确认疗效与安全性，并与现有疗法比较。三期递进：小样本→大人群；安全性→有效性。每一期失败率都相当高，是研发中

九死一生

的考验。药物化学·绪论与新药研究18/25药物化学·新药研发开发阶段：申请上市与IV期监测NDA提交三期确认安全有效后，向药监部门提交新药申请，审评决定是否批准上市。100000页·单份申请材料可达上市≠终点获批后进入

IV期临床，在大范围人群中持续监测疗效与不良反应，必要时修订说明书甚至召回。IV期临床·上市后持续监测加速审批的代价西妥昔单抗β注射液凭疾病控制率提前获批，但真实总生存期获益仍需长期随访确认——上市后监测正是对这种不确定性的长期回应。约2年提前获批约5年随访确认获益药物化学·绪论与新药研究19/25发展历程与展望从天然药物到分子设计04药物化学·绪论古代萌芽与草药学积累经验用药

人类最早的治疗实践以植物药为主，尚未触及化学成分层面。埃伯斯纸草文稿公元前

16世纪，最早记载医疗实践的文献之一，录有鸦片、大麻、肉桂、芦荟、大蒜等植物药古埃及与古希腊古埃及人用洋地黄治疗心脏疾病；古希腊人使用蛇胆、乌头等草药神农尝百草有明确治疗效果的植物用作药物，产生毒性的植物用于打猎与战争中世纪成书草药学发展为专业学科，相关知识汇集成书，最著名的是《本草纲目》药物化学·绪论与新药研究21/25药物化学·绪论与新药研究近代药物化学的兴起苯胺紫·第一个人工合成染料19世纪有机化学工业兴起，为药物化学奠定物质基础。1856

帕金合成苯胺紫第一个人工合成染料问世；此后苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等陆续从煤焦油中分离。1899

阿司匹林上市开创化学改造天然化合物获得新药的先河，标志药物化学开始形成。同期吗啡、奎宁等第一批化学药物相继应用，药物研究由纯经验使用迈入化学认知阶段。药物化学·绪论与新药研究22/25药物化学化学治疗与抗生素时代20世纪上半叶，药物开发进入黄金时代，四个里程碑重塑了药物化学格局。1909年606号化合物埃尔利希以第606号有机砷化合物治愈梅毒螺旋体感染，开创主动设计合成化学药物先河1932年百浪多息Domagk发现红色染料百浪多息经肝脏还原为磺胺而奏效，开辟化学治疗新纪元抗生素时代青霉素Fleming偶然发现青霉素，抗生素大规模生产成为重要贡献1971年青蒿素中国科学家从黄花蒿中提取青蒿素，成为首个源于植物的抗疟新药药物化学·绪论与新药研究23/25药物化学现代设计时代与前沿展望1964理性设计开启学科支撑·历史教训·前沿方向1964

理性设计开启Hansch与藤田、Free-Wilson同时提出定量构效关系（QSAR），结构优化从定性走向定量。学科