药品不良反应

第八章药品不良反应分析与判断药品不良反应1/29第一节

药品不良反应概念、分类及影响原因一、药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR)定义《药品不良反应监测管理方法》要求药品不良反应定义是指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关或意外有害反应。广义药品不良反应则包含药品质量、超量、用药路径与方法不妥等引发，与用药目标无关或意外有害反应。药品不良反应2/29不良事件（AdverseEvent，AE)指药品治疗期间所发生任何不利医疗事件，事件不一定与药品有因果关系。药源性疾病（Druginduceddisease)是指因药品不良反应致使机体器官或局部组织产生功效性或器质性损害而出现一系列临床症状与体征。药品不良反应3/29二、ADR种类及其临床表现（一)副作用（Sideeffect)：药品在治疗剂量下，引发与防治目标无关引发不适作用副作用与治疗作用在一定条件下能够转化如阿托品，解痉与抑制腺体分泌

乙醚麻醉时抑制腺体分泌药品不良反应4/29（二)毒性反应（Toxiceffect)：是指在治疗量下药品引发机体生理、生化和病理改变，是药品固有作用，与剂量显著相关。与以下原因相关：个体差异

病理状态

遗传多态性

适用药品急性毒性（acutetoxicity)

硝苯地平引发头胀、头痛及心悸等症状慢性毒性：药品在长久使用蓄积后逐步发生

药品引发肝、肾功效损害药品不良反应5/29（三)继发反应（secondaryeffect)：继发于药品治疗作用之后、对机体有损害作用比如：应用广谱抗生素后，引发正常菌群失调而致真菌感染（四)后效应（Aftereffect)：指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在如镇静催眠药、抗焦虑药引发“宿醉”。药品不良反应6/29（五)变态反应（Allergicreaction)机体受药品刺激后发生异常免疫反应，亦称为过敏反应。药品变态反应共同特点：①有病人血内可发觉抗体，并可在皮试时引发阳性反应；②药品不一样，但症状相同，最常见者为发烧、皮疹，普通不严重，但也可引发过敏性休克或其它严重反应；③反应发生与剂量无显著相关，惯用量或极少许（如皮试)都可发生；④病人出现该药变态反应前常有与该药接触史；⑤过敏体质者较易发生。药品不良反应7/29（六)特异质反应（idosyncraticreaction)因为个体生化机制异常所致，与遗传原因相关，故又称为特异性遗传性素质反应比如：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD)缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉类或磺胺药时，引发溶血反应。药品不良反应8/29(七)药品依赖性(dependence):连续使用一些作用于中枢神经系统药品后,用药者可因取得欣快感而要求连续地使用该药,称为药品依赖性.依赖性仅因用药者为取得欣快感而使用称为精神依赖性(如吸烟),但一旦停药会产生严重戒断症状者称身体依赖性(如阿片、海洛因)药品不良反应9/29（八)致癌作用（carcinogenesis)：指有些化学药品长久使用诱发恶性肿瘤作用，（九)致畸作用（teratogenesis)：指药品影响胚胎发育而形成畸胎畸胎特征与药品理化性质、孕妇用药时间和药品药理作用亲密相关(十)其它:首剂效应、停药反跳等药品不良反应10/29三、ADR分型:目标:揭示引发反应药品间相互关系，认识同类反应共同原因，采取相同办法进行预防和治疗，并可促进药品流行病学研究。A型(量变型异常):由正常药理作用增强所致。特点:可预测，常与剂量相关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等B型(质变型异常):与正常药理作用完全无关异常反应特点:难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等C型:长久用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响原因复杂，如致癌作用、致畸作用等。

药品不良反应11/29四、药品不良反应影响原因(一)药品方面:1.药品质量:2.药品制剂:3.药品长久应用引发药理作用:如阿霉素引发心脏毒性，

皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。药品不良反应12/29（二)机体原因：1．种族：遗传多态现象（geneticpolymorphism)氧化多态性、S-甲基化多态性和乙酰化多态性2．性别：部分药品不良反应发生率存在性别差异，如药品性皮炎男:女（3:2)；

保泰松、氯霉素引发粒细胞缺乏男:女（1:3)药品不良反应13/293.年纪：小儿：老年人：4．个体差异：药效学：药动学：比如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶活性显著存在个体差异，也存在种族差异，所以，就出现"酒量”不一样。药品不良反应14/295．病理状态：药效学：机体功效状态改变会显著影响药品敏感性，如巴比妥类药品中毒时，能耐受较高剂量中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量阿托品药动学:（1)胃肠道疾病:影响药品吸收；（2)心血管疾病：可影响药品吸收、分布、代谢和排泄；（3)肝脏损害:可影响药品活化或代谢消除；（4)肾功效损害:肾功效不全时，有些药品排泄显著减慢、半衰期延长药品不良反应15/29(三)用药方面:1.药品相互作用(Druginteraction)是指并用或先后应用两种以上药品,在体内发生药效或毒性改变.用药种类越多,不良反应发生率越高.因为(1)各药都有本身不良反应存在，可相加;(2)药品间存在相互作用药效学：比如使用排钾利尿药、糖皮质激素患者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药品更敏感，易引发心率失常;又如癫痫病人用抗癫痫药品预防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，易使癫痫发作。药动学：是体内药品相互作用引发不良反应主要类型药品不良反应16/29抑制肝药酶药品与其它需要肝药酶代谢药品伍用时，就会出现毒性反应；比如大环内酯类抗生素可抑制cyp1A2活性，当与茶碱类平喘药联用时，在惯用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等适用时，可引发心电图QT间期延长，严重者可引发尖端扭转型心动过速而死亡。2．误用、滥用。(不属不良反应范围)3．给药路径、剂量及疗程不够恰当（部分不属不良反应范围)。药品不良反应17/29第二节药品不良反应推断方法药品不良反应个案确实定主要从临床观察取得资料进行分析罕见药品不良反应整体评价采取流行病学分析方法研究。药品不良反应18/29一、临床观察、判断(一)国家药品不良反应监测中心推荐方法：

必定很可能可能可疑不可能与用药有合理时间次序++++-已知药品反应类型+++--停药后反应减轻或消失++±±-再次给药后反应重复出现+？？？-无法用疾病、适用药等解释++-±-说明：+表示必定;-表示否定;±表示难以必定或否定;

？表示情况不明;必定+很可能+可能=不良反应药品不良反应19/29(二)Naranjo推荐方法

项目是否1．此反应在过去有没有结论性汇报+102．此反应是否在用该药后发生+2-13．停药后或给拮抗药后反应是否减轻+104．再给药后反应是否又出现+2-15．其它原因也可引发该反应-1+26．给抚慰剂后该反应是否出现-1+17．在体液内是否有引发毒性药浓度+108．药品剂量增减是否反应也增减+109．病人过去暴露这类药是否有类似反应+1010．不良反应是否由客观证据确定+10得分≥9为必定;5～8为很可能;1～4为可能;≤０为可疑或无关。药品不良反应20/29二、相关分析

反应停销量与海豚畸形关系国家销量（Kg)畸形例数西德300995000英国5769349比利时25826奥地利2078荷兰14025挪威6011葡萄牙372相关分析结果显示二者之间存在相关关系，相关系数达0.99。药品不良反应21/29三、Poisson分布当不良反应发生率很低

，靠近于0时，比如<0.01情况，可用Poisson分布来处理。例1：有一新疫苗用于某年纪组学生，80人注射后有两个学生出现某种反应，据以往调查显示，这种反应平时在该年纪组1000人中只有1人发生。问该疫苗是否提升了这种反应发生率?药品不良反应22/291.H0:注射该疫苗后反应发生率>1/1000;H1:>1/1000;按以上检验假设，80人注射疫苗后发生该反应均数：μ=n=801/1000=0.082.按Poisson分析公式3.计算P值：发生2例或更多例数概率之和为P=(≥2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.00314.判断结果：80例中发生≥2例概率P(≥2)<0.01,拒绝H0,接收H1,认为注射该疫苗后某反应率高于普通情况。药品不良反应23/29四、病例-对照研究（case-controlstudy)病例对照研究是从不良事件发生去推断病因，即由果至因一个回顾研究。它从发生不良事件患者中选择一组人作为病例组，从未出现不良事件用药者中选择一组人作为对照组，然后比较两组用药情况，以分析药品与不良事件间是否存在联络以及联络性质和强度。

药品不良反应24/29病例对照研究含有以下优点：所需病例较前瞻性研究少;短时间内可得出结果;少包括伦理方面问题：节约人力、物力等。其设计模式为：不良事件→服用某药a，无b无不良事件→服用某药c，无dOR简化式：ad/bcOR>1，危险原因;OR<1，保护原因药品不良反应25/29例2，1970年Herbert医生发觉，1966-1969年4年间该地就有8例15-22岁女青年患阴道腺癌是一个罕见癌瘤，当地资料显示：阴道癌占女性生殖系统癌2%，而腺癌又仅占其中5%-10%，发生年纪多在50岁以上，常见为鳞状上皮细胞癌。Herbert医生从这些阴道腺癌突然展现时间和地域高度聚集性及发病年纪早现象中，考虑有可能有另一个致癌物质存在，于是对病因提出以下4种假说:是否由局部刺激引发癌变？是否与服用避孕药相关？是否与病人胎儿发育期或生长过程一些原因相关？是否与母亲情况（如疾病史、生活习性、孕期情况、分娩情况等原因)相关？药品不良反应26/29其母怀孕早期服药史

病例组对照组服用己烯雌酚7(a)0(b)未