脊髓电刺激在脊髓损伤后功能恢复中的作用研究进展

脊髓电刺激在脊髓损伤后功能恢复中的作用研究进展【摘要】脊髓损伤是一种致残性中枢神经系统疾病，常导致损伤平面以下运动、感觉及自主神经功能严重障碍，不仅给患者带来显著的身体痛苦，还造成巨大的社会与经济负担。虽然康复运动对脊髓损伤的治疗至关重要，但在功能恢复方面往往表现出有限的效果，尤其在慢性期患者中，功能进一步改善的空间有限。近年来，脊髓电刺激作为一种新颖而有前途的治疗方法，具有促进神经可塑性和增强脊髓回路的潜力，在一定程度上可使受损的脊髓功能得到恢复，并显著提高患者的生活质量。【关键词】脊髓损伤；脊髓电刺激疗法；神经调控脊髓损伤是由多种因素导致的脊髓组织结构性损害，主要病理特征为神经传导通路中断，其临床表现为损伤平面以下运动、感觉功能部分或完全丧失，以及肠道、膀胱、性功能等自主神经调控障碍［1］。脊髓损伤可由创伤性事件引起，如交通事故、跌倒伤害和暴力伤害，也可以由非创伤性原因引起，如感染、肿瘤、脊柱退行性疾病、缺血再灌注损伤和血管原因等［2］。根据全球疾病负担研究数据，全球每年新发脊髓损伤约50万例，脊髓损伤患者的终生医疗总费用超过300万美元［3］，这对患者及其家属来说是一个巨大的负担。当前，脊髓损伤的临床管理策略主要围绕早期手术减压、药物干预与康复训练三大支柱展开。尽管这些方法在解除脊髓压迫、减轻继发性损伤以及最大化保留残存神经功能方面具有不可替代的作用，但其重心仍集中于神经保护和功能代偿，对于神经再生和神经回路重建作用十分有限［1］。近年来，脊髓电刺激（spinalcordstimulation，SCS）作为一种新兴的神经调控技术，在慢性疼痛管理，尤其是难治性神经病理性疼痛的治疗中的有效性和安全性已获得临床证据支持［4］，在脊髓损伤后神经功能重建、感觉改善以及自主神经功能（如膀胱、肠道控制）恢复中展现出重要的治疗潜力［5］，逐渐成为该领域的研究热点。本文将围绕SCS的发展、SCS在脊髓损伤中的作用机制以及SCS在脊髓损伤后功能恢复中的应用展开综述。一、SCS的发展SCS是一种利用脉冲电流直接刺激脊髓调节神经传导信号的神经调控技术，主要分为硬膜外脊髓电刺激（epiduralspinalcordstimulation，eSCS）和经皮脊髓电刺激（transcutaneousspinalcordstimulation，tSCS），最初主要用于治疗慢性疼痛症状，尤其是难治性的神经病理性疼痛［5］。其最早的记录追溯到公元15年，古罗马人使用鱼雷射线产生的电刺激治疗痛风和头痛［6］。1965年，Melzack和Wall［7］发表了疼痛的门声控制理论，认为激活有髓鞘的粗A-β纤维可以抑制负责疼痛传导的有髓鞘的细A-δ纤维和无髓鞘的C纤维。基于这一理论，1967年，Shealy等［8］开发了第一个植入式SCS系统并用于慢性疼痛治疗。1973年，有学者在应用SCS治疗多发性硬化症患者的顽固性背痛时，偶然发现了其在改善运动功能方面的作用［9］。这一发现成功推动了后续研究使用SCS治疗痉挛，结果显示膀胱、肠道和随意运动功能均有所改善［10］。21世纪初，随着对脊髓神经网络可塑性认识的深入，SCS临床应用逐渐向脊髓损伤领域拓展。Harkema等［11］发现，使用SCS结合物理康复治疗能够使不完全性截瘫患者恢复自主站立能力，该研究强调了感觉线索在恢复运动控制中的重要性。Angeli等［12］强化了这一认识，他们首次报道了运动完全性脊髓损伤患者在经过系统SCS治疗后实现地面行走，这标志着该技术成为神经功能重建领域的重要里程碑。此后，随着闭环刺激系统、时空特异性刺激模式等技术的发展，SCS在促进运动功能恢复以及自主神经功能调节等方面的潜力不断被揭示。二、SCS的作用机制SCS对脊髓损伤患者来说是一种很有前途的干预手段，其潜在的机制尚不完全明确。当前研究较多的机制包括传入纤维的激活与单突触反射的增强、脊髓神经网络的重组与中央模式发生器的激活以及上位中枢输入的增强。1.传入纤维的激活与单突触反射的增强：当前理论认为，SCS可选择性激活脊髓中的大直径传入神经纤维（尤其是Ⅰa类纤维）。Ⅰa类纤维主要传递有关肌肉长度、速度和力量变化的信息，与腹侧灰质中的α-运动神经元形成突触连接，对于保持肢体位置和其他运动至关重要。这类神经纤维对电刺激具有更高兴奋性。SCS不仅能增强控制拮抗肌的运动神经元单突触反射的激活，还能促进运动池内神经元间的连接，这对脊髓损伤后的运动功能恢复具有关键作用［13］。Piazza等［14］发现，SCS循环训练可能通过调节这一突触回路，从而显著提高不完全性脊髓损伤患者的H反射兴奋性，提示SCS对脊髓固有环路具有明确的神经调控作用。同时，电刺激可以增强脊髓内传入纤维和抑制性中间神经元之间的突触连接［15］。临床前实验表明，刺激大鼠胫神经（每25毫秒连续发射3次脉冲，每日4次×20min，连续7d）可显著增加α-运动神经元的直接谷氨酸能和间接胆碱能输入，通过增强突触传递为SCS促进运动功能恢复提供了实验依据［16］。2.中央模式发生器的激活与脊髓神经网络的重组：脊髓中央模式发生器是位于脊髓和脑干内的特殊神经网络，通常由兴奋性中间神经元和抑制性中间神经元通过特定的相位锁定机制耦合而成，形成一个半自主的振荡回路，能在无感觉反馈或下行神经元激活的情况下，调控不同肌肉的节律性运动，从而在无脊椎动物和脊椎动物中产生典型的运动行为。已有研究证明刺激大鼠的脊髓中央模式发生器可增强适应性可塑性，从而促进脊髓学习［17］。SCS与物理训练结合可促使损伤部位周围的脊髓回路重组，并激活脊髓中央模式发生器，产生节律性运动［18］。此外，有研究者通过检测特定转录因子的表达，成功识别出脊髓中的脊髓中央模式发生器中间神经元，并发现这些神经元具有11种主要分类，且在运动过程中表现出自主节律活动［19］。脊髓完全横断损伤后，尽管与上位中枢断开连接，脊髓本身固有回路仍具备独立处理体感信息并调节运动输出的能力，主要是复杂的神经元网络重组，通过连接不同神经元集群、跨脊髓节段及左右半脊髓之间的交互，从而实现感觉信号的有效整合与运动协调。研究表明，SCS能间接激活并调节这些神经回路，通过促进脊髓神经通路重组来增强节律性活动和后肢协调能力［20］。3.上行中枢输入增强：SCS还能增强运动神经元对下行脊髓上输入信号的兴奋性，包括皮质脊髓束、网状脊髓束和红核脊髓束多条神经通路。这些神经通路参与感觉预测、实时调整和运动记忆，对恢复自主运动控制至关重要。值得注意的是，即便在严重脊髓损伤后，脊髓内部部分解剖连接往往仍保留一定连续性，即使在临床诊断为完全性损伤的患者中亦常见此现象［21］。持续的SCS可能增加运动神经元对残留脊髓上输入信号去极化的敏感性，通过介导皮质脊髓可塑性来增强肌肉协调性和运动误差校正能力［22］。有多项研究证实了这一观点。Guiho等［23］发现，tSCS在非人灵长类模型中观察到增强的脊髓上诱发反应。Parhizi等［24］进一步报道，在人类中同时施加颈段与腰段tSCS，可显著促进皮质脊髓通路的激活水平。三、SCS在脊髓损伤后功能恢复中的应用SCS可分为闭环和开环两种刺激模式。开环系统会持续或周期性地施加刺激，无需实时感知或运动反馈。而闭环系统则会根据实时数据（如步态周期或脑电活动）动态调整刺激参数，从而实现更精准高效的神经调控。目前，临床上适用范围较广的是开环刺激，在开环刺激的研究与应用中，最具代表性的两种技术是eSCS和tSCS。1.eSCS：（1）eSCS原理。eSCS作为一种新兴的神经调控技术，已被提出用于脊髓损伤患者的功能恢复［25］。该方法通过在脊髓和椎骨之间的硬膜外空间中植入多电极阵列，旨在向脊髓传递电脉冲促进脊髓回路的神经可塑性，从而实现运动、感觉和自主神经领域的功能恢复。由于不同的脊髓区域负责不同的身体功能，因此准确的电极放置和特定的激活模式在eSCS的有效性中起着至关重要的作用。（2）位置及参数设置。通常，对于脊髓损伤后功能的恢复，选择C4/C5、T11~S1脊髓节段对应的硬脊膜表面［26］。电极被植入后，需根据患者的反应及其具体的康复部位，对刺激参数进行调整和个体化设定。一般情况下，刺激较高节段主要恢复随意运动控制和改善心血管功能，而刺激较低节段则侧重于调节泌尿生殖功能。不同的刺激频率可影响下肢肌肉的激活模式，在仰卧状态下，5~15Hz的刺激可诱发下肢伸展运动，25~50Hz的刺激则能引起下肢出现交替的屈伸/伸展运动。不同研究的刺激参数存在显著的差异，频率范围为0.2~400.0Hz，脉冲宽度在150~1000µs之间，刺激幅度为0.1~40.0V或0.1~15.0mA［10］。（3）eSCS在脊髓损伤中应用。多项研究已证实eSCS在脊髓损伤后运动功能恢复中展示出显著的效果。Lu等［27］研究了2例慢性颈椎脊髓损伤患者在接受eSCS治疗后，手部运动功能明显改善。尽管上肢功能恢复取得进展，但目前对脊髓损伤的康复研究主要仍集中于运动完全性损伤患者，目的是改善其下肢运动功能。Gorgey等［28］报道2例慢性脊髓损伤患者表现出显著的临床改善，特别是在站立能力方面。另一项临床数据证实，3例完全性脊髓损伤患者接受eSCS治疗后均实现了独立站立［29］。同样，有研究报道，运动完全截瘫患者接受了80次以活动为基础的训练，并结合eSCS，实现了长达5min的站立能力［30］。值得注意的是，Cuellar等［31］最新研究发现，空间选择性脊髓刺激与传统的eSCS相比，可以获得更好的运动功能恢复效果，其核心是采用高分辨率电极阵列和根据特异性的脊髓计算机模型，结合其解剖影像学，模拟不同触点组合的电场分布，计算出最佳刺激参数方案，以此来实现对支配特定肌群脊髓的精确靶向激活，而非传统的粗略区域刺激。这种刺激策略能模仿自然步态中运动神经元激活的时空模式，通过多触点电极依时序发放脉冲，有效协调屈肌和伸肌的交替活动，从而可以获得更好的运动功能恢复效果。eSCS的疗效不仅限于运动功能恢复。研究证实，其对自主神经功能恢复也具有积极调节作用，且这种调节作用已超越传统的疼痛管理范畴。在泌尿系统方面，SCS通过刺激骶髓节段（如S2~S4）调控排尿中枢，既可抑制逼尿肌过度活动，也能增强收缩力，使膀胱有效容量显著增加，残余尿量大幅减少，帮助患者恢复生理性排尿［32］。对于肠道功能，SCS可增加结肠生物电活动及P物质、血管活性肠肽等神经递质水平，从而促进结肠蠕动、保护肠黏膜，有效改善神经源性肠道功能障碍［33］。在心血管方面，SCS能稳定血压，其可能通过激活脊髓交感神经节前神经元并调节脑干心血管中枢，升高血压，减少晕厥发作［34］。此外，通过刺激支配呼吸肌的胸段脊髓（如T2~T5），SCS还能辅助高位脊髓损伤患者增强呼吸功能，提升肺活量和最大吸气负压［35］。然而，也有研究发现，为优化运动控制所制定的刺激参数也可能对膀胱功能产生不利影响［36］。因此，临床实际中需根据治疗目标制定个体化刺激方案。tSCS：（1）tSCS原理。tSCS是一种创新的治疗方法，通过对覆盖脊髓的皮肤进行无创电刺激来调节脊髓兴奋性。近年来，这项技术受到越来越多的关注。该技术原理是将电极置于与目标脊髓节段相对应的脊柱皮肤区域表面，向皮肤表面施加电流，所传递的电脉冲可穿透表层组织抵达脊髓，从而调控神经元活动［37］。（2）位置及参数设置。tSCS的治疗效果取决于各种参数，包括电极放置、电极尺寸、波形、刺激强度、脉冲宽度和频率。tSCS采用正极和负极两种电极，负极放置位置主要由控制功能区域所决定。通常，对于上肢刺激电极放置C3/C4和C6/C7；对下肢刺激电极放置在T11~L2之间，而阳极则放置在双侧髂嵴上方，也可以放置在下腹部或锁骨上［5］。tSCS采用双相和单相波形，但当前研究尚少，有报道双相波平均刺激强度更高，可以降低组织损伤的风险［38］。tSCS刺激强度范围变化很大，可从90~180mA。Gelenitis等［39］研究证实，根据个体耐受性与运动功能评分动态调整刺激强度，可有效改善治疗效果。tSCS中使用的脉冲宽度范围为0.5~2.0ms，其中最常用的是1ms。改善运动功能的刺激频率通常在30~50Hz之间，较高的频率则以减少痉挛为主要作用［40］。（3）tSCS在脊髓损伤中应用。许多临床研究结果表明，tSCS可对脊髓损伤患者运动功能及自主神经功能方面产生有益作用。在一项10例颈椎脊髓损伤患者的临床数据中发现，tSCS联合丁螺环酮训练，患者的手部功能明显改善，握力显著增加［41］。同样，García-Alén等［42］观察到，对慢性颈椎脊髓损伤及脊髓损伤完全瘫痪患者进行tSCS与康复训练相结合治疗，患者均出现了手部运动及手部力量的增强。此外，多项研究已证明，tSCS可以有效改善下肢站立和行走能力［43-44］。除了增强运动功能外，tSCS在脊髓损伤相关的自主神经功能方面的发现也令人鼓舞，包括膀胱和肠道控制以及血压调节［45］。除此之外，tSCS与脊髓损伤后直立性低血压患者血压稳定性的改善有关，目前这种作用机制尚不清楚［46］。Ovechkin等［47］还发现，tSCS能促进新型冠状病毒感染后患者吸气和呼气脊髓神经网络的兴奋，从而立即改善呼吸功能。总而言之，tSCS是一种安全有潜力的治疗方式，可以增强脊髓损伤患者的功能康复。但作为非侵入性技术，tSCS的刺激电流在抵达脊髓前存在衰减，为达到有效强度可能引起皮肤不适，影响患者耐受性，其刺激的精准性和深度也常不及eSCS［13］。四、SCS的局限性eSCS需要通过手术将脊髓刺激器植入硬膜外，在大多数研究中，对于完全性脊髓损伤患者，需要1年以后才能植入，但此时通过常规方式实现功能恢复效果不佳［13］。另外，由于其侵入性特征，患者在接受eSCS治疗时会面临手术操作相关风险（如感染、脑脊液漏、血肿形成和神经损伤等）［48］。而tSCS作为目前SCS类型中风险最小的一种，弥补了eSCS的不足，不会产生与侵入性手术相关的风险，其电极放置在皮肤表面，应用和移动更方便。据报道，tSCS耐受性良好，但其目前的主要不良反应是皮肤刺激，其他的不良反应包括皮肤破损、异常不适感、肌肉痉挛以及对皮肤黏合剂产生过敏反应等［33］。此外，两种方式均可能出现电极移位、电极导线故障、电池故障等相关设备相关风险［49］。五、SCS面临的挑战与未来研究方向尽管SCS在神经修复方面取得的成效显著，但其在临床应用过程中仍有诸多不可忽视的因素。首先面临的问题就是患者反应的变异性，并非所有患者均能从SCS治疗中获益，且导致这种差异的具体原因尚未明确。患者脊髓损伤的严重程度、损伤的位置以及解剖学和生理学的差异，可能是重要原因。另一个挑战是脊髓损伤康复中缺乏标准化的SCS应用方案。现有研究在刺激参数的选择上存在较大差异，包括频率、强度、电极放置位置及疗程时长等，这种缺乏统一标准的情况使治疗方案变得更复杂。尽管SCS的短期疗效已明确，但其长期疗效仍未可知，停止SCS治疗后能否获得持久疗效，是未来临床转化的关键。SCS未来的方向主要是在已有的开环SCS系统的基础上开发闭环SCS系统，脑-脊髓接口及SCS与康复机器人的联合使用是未来主流方向。脑-脊髓接口解决了eSCS带来的诸多局限，具有更高的稳定性。Lorach等［50］发现，完全四肢瘫痪的患者通过短时间的特定刺激程序均能自然站立和行走。尽管当前系统尚有局限且样本量较少，但其无疑为脊髓损伤患者开辟了新的道路。六、小结与展望现阶段SCS已经成为促进脊髓损伤神经恢复的突破性治疗方式，其在促进运动恢复、改善自主神经功能和提升患者生活质量方面都展示出显著的潜力。尽管已取得重要进展，SCS在临床转化过程中仍面临诸多挑战。患者对治疗的反应存在较大个体差异，缺乏标准化的刺激方案以及功能改善效果的长期持续性尚未明确，提出了进一步研究的必要性。在未来，SCS的方向包括开发闭环SCS系统及与人工智能算法结合，来制定出更精准和个性化的刺激方案。此外，通过脑-脊髓接口的融合来重建大脑和脊髓之间的连接可以提供更精确的刺激并改善临床结果。SCS作为一种极具潜力的神经调控技术，有望对脊髓损伤康复领域产生重大影响。参考文献[1]YadavS,MukherjeeS.Pathophysiologyofspinalcordinjuryandadvancedtherapeuticapproaches[J].MolBiolRep,2025,52(1):669.DOI:10.1007/s11033-025-10785-9.[2]HuX,XuW,RenY,etal.Spinalcordinjury:molecularmechanismsandtherapeuticinterventions[J].SignalTransductTargetTher,2023,8(1):245.DOI:10.1038/s41392-023-01477-6.[3]AnjumA,YazidMD,FauziDaudM,etal.Spinalcordinjury:pathophysiology,multimolecularinteractions,andunderlyingrecoverymechanisms[J].IntJMolSci,2020,21(20):7533.DOI:10.3390/ijms21207533.[4]LamCM,LatifU,SackA,etal.Advancesinspinalcordstimulation[J].Bioengineering(Basel,Switzerland),2023,10(2):185.DOI:10.3390/bioengineering10020185.[5]MundraA,VarmaKalidindiK,ChhabraHS,etal.Spinalcordstimulationforspinalcordinjury-Wheredowestand?Anarrativereview[J].JClinOrthopTrauma,2023,43:102210.DOI:10.1016/j.jcot.2023.102210.[6]KaneK,TaubA.Ahistoryoflocalelectricalanalgesia[J].Pain,1975,1(2):125-138.DOI:10.1016/0304-3959(75)90097-4.[7]MelzackR,WallPD.Painmechanisms:anewtheory[J].Science,1965,150(3699):971-979.DOI:10.1126/science.150.3699.971.[8]ShealyCN,MortimerJT,ReswickJB.Electricalinhibitionofpainbystimulationofthedorsalcolumns:preliminaryclinicalreport[J].AnesthAnalg,1967,46(4):489-491.[9]CookAW,WeinsteinSP.Chronicdorsalcolumnstimulationinmultiplesclerosis:preliminaryreport[J].NYStateJMed,1973,73:2868-2872.[10]ChalifJI,ChavarroVS,MensahE,etal.Epiduralspinalcordstimulationforspinalcordinjuryinhumans:asystematicreview[J].JClinMed,2024,13(4):1090.DOI:10.3390/jcm13041090.[11]HarkemaS,GerasimenkoY,HodesJ,etal.Effectofepiduralstimulationofthelumbosacralspinalcordonvoluntarymovement,standing,andassistedsteppingaftermotorcompleteparaplegia:acasestudy[J].Lancet,2011,377(9781):1938-1947.DOI:10.1016/s0140-6736(11)60547-3.[12]AngeliCA,BoakyeM,MortonRA,etal.Recoveryofover-groundwalkingafterchronicmotorcompletespinalcordInjury[J].NEnglJMed,2018,379(13):1244-1250.DOI:10.1056/NEJMoa1803588.[13]LiT,ChenJ.SpinalCordStimulationforfunctionalrestorationinspinalcordinjury:anarrativereview[J].Cureus,2025,17(2):e78610.DOI:10.7759/cureus.78610.[14]PiazzaS,Serrano-MuñozD,Gómez-SorianoJ,etal.Afferentelectricalstimulationduringcyclingimprovesspinalprocessingofsensorimotorfunctionafterincompletespinalcordinjury[J].NeuroRehabilitation,2017,40(3):429-437.DOI:10.3233/nre-161430.[15]DorrianRM,BerrymanCF,LautoA,etal.Electricalstimulationforthetreatmentofspinalcordinjuries:areviewofthecellularandmolecularmechanismsthatdrivefunctionalimprovements[J].FrontCellNeurosci,2023,17:1095259.DOI:10.3389/fncel.2023.1095259.[16]Gajewska-WoźniakO,GryczK,Czarkowska-BauchJ,etal.Electricalstimulationoflow-thresholdproprioceptivefibersintheadultratincreasesdensityofglutamatergicandcholinergicterminalsonankleextensorα-motoneurons[J].PloSone,2016,11(8):e0161614.DOI:10.1371/journal.pone.0161614.[17]CourtineG,SofroniewMV.Spinalcordrepair:advancesinbiologyandtechnology[J].NatMed,2019,25(6):898-908.DOI:10.1038/s41591-019-0475-6.[18]ChoiEH,GattasS,BrownNJ,etal.Epiduralelectricalstimulationforspinalcordinjury[J].NeuralRegenRes,2021,16(12):2367-2375.DOI:10.4103/1673-5374.313017.[19]FeldmanAG,LevinMF,GarofoliniA,etal.Centralpatterngeneratorandhumanlocomotioninthecontextofreferentcontrolofmotoractions[J].ClinNeurophysiol,2021,132(11):2870-2889.DOI:10.1016/j.clinph.2021.08.016.[20]HachmannJT,YousakA,WallnerJJ,etal.Epiduralspinal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