咳嗽变异性哮喘诊疗中国专家共识（2025版）

咳嗽变异性哮喘诊疗中国专家共识（2025版）咳嗽变异性哮喘（CoughVariantAsthma，CVA）是哮喘的一种特殊类型，也是慢性咳嗽常见的病因之一。其唯一或主要临床症状为慢性咳嗽，无明显喘息、气促等症状，但存在气道高反应性。随着对哮喘异质性认识的深入，CVA在临床实践中的重要性日益凸显。为了进一步提高我国呼吸科及全科医生对CVA的认识水平，规范其临床诊断与治疗流程，基于近年来国内外发布的哮喘相关指南及最新循证医学证据，结合我国临床实际情况，特制定本共识。一、流行病学与疾病负担咳嗽变异性哮喘是慢性咳嗽的重要原因。在流行病学层面，多项国内多中心慢性咳嗽病因研究显示，CVA约占慢性咳嗽病因的三分之一，是慢性咳嗽的首位病因。其发病率在不同年龄段、不同性别之间存在差异，但总体呈现出女性略多于男性的趋势，且在儿童及青少年人群中亦有较高的发病率。CVA不仅是单纯的咳嗽问题，若不及时识别与干预，部分患者会进展为典型哮喘。研究表明，约有30%至40%的CVA患者在未经治疗或治疗不足的情况下，数年内会出现喘息症状，演变为典型哮喘。此外，CVA对患者的生活质量、睡眠质量及工作学习效率均有显著负面影响，且因反复就医导致较高的医疗资源消耗。因此，早期识别、精准诊断并给予规范治疗，对于阻断病情进展、改善预后具有重要的公共卫生意义。二、发病机制与病理生理学特征CVA的发病机制与典型哮喘存在高度同源性，但也具有其独特的病理生理特征。目前主流观点认为，气道慢性炎症、气道高反应性以及咳嗽敏感性增高是CVA发病的三大核心环节。（一）气道慢性炎症CVA患者存在典型的气道嗜酸性粒细胞炎症，这与典型哮喘相似。气道黏膜活检及诱导痰细胞学检查显示，CVA患者气道内存在嗜酸性粒细胞、肥大细胞、Th2淋巴细胞等多种炎症细胞的浸润。这些炎症细胞释放白三烯、组胺、前列腺素等炎症介质，导致气道上皮损伤、神经末梢裸露，从而引发咳嗽反射。值得注意的是，与典型哮喘相比，CVA患者的气道炎症程度可能相对较轻，且中心气道（如主支气管）的炎症可能不如外周气道显著，这可能是其缺乏典型喘息症状的原因之一。（二）气道高反应性气道高反应性（AHR）是指气道对各种刺激因子（如特异性过敏原、冷空气、物理化学刺激等）出现过早或过强的收缩反应。CVA患者普遍存在AHR，支气管激发试验通常呈阳性。这种高反应性源于气道炎症导致的气道平滑肌收缩功能增强以及迷走神经张力的增高。然而，CVA患者的AHR可能主要局限于咳嗽反射通路，而非广泛的支气管收缩，这解释了为何仅有咳嗽而无喘息。（三）咳嗽敏感性增高咳嗽敏感性增高是CVA区别于典型哮喘的最显著特征之一。在CVA患者中，咳嗽反射的阈值显著降低，对轻微的刺激（如说话、大笑、烟雾、冷空气）即可诱发剧烈咳嗽。这一机制与气道炎症导致的感觉神经肽（如P物质、神经激肽A）释放增加密切相关，同时也涉及瞬时受体电位（TRP）通道（如TRPV1、TRPA1）的激活与表达上调。神经源性炎症在CVA的发病中扮演了关键角色，是咳嗽持续存在的病理基础。三、临床特征与诊断评估（一）临床表现特点CVA的临床表现具有一定的特征性，掌握这些特点对于临床初步筛查至关重要。1.咳嗽特征：主要表现为刺激性干咳，通常比较剧烈，夜间及凌晨发作尤为常见，是影响患者睡眠的主要原因。咳嗽多为持续性，病程通常超过8周，且抗生素治疗无效。2.诱发因素：咳嗽常由接触冷空气、灰尘、油烟、油漆、香水等刺激性气味，或上呼吸道感染、运动、大笑等因素诱发。部分患者具有明显的季节性，多在春秋季发病。3.伴随症状：CVA患者通常无喘息、呼吸困难等典型哮喘症状。但在剧烈咳嗽时，可能伴有胸闷、气短感，且少数患者可能伴有变应性鼻炎或特应性皮炎等过敏性疾病病史。4.体征：体格检查时，肺部听诊通常无异常呼吸音，或仅闻及呼吸音粗糙。（二）诊断标准依据我国《咳嗽的诊断与治疗指南》及最新循证医学证据，CVA的诊断标准主要包含以下几个方面：1.慢性咳嗽病史：表现为持续性干咳，通常病程超过8周，常伴有夜间或凌晨发作。2.支气管舒张剂治疗有效：这是诊断CVA的重要临床依据。给予支气管舒张剂（如β2受体激动剂、抗胆碱能药物）或吸入性糖皮质激素（ICS）治疗后，咳嗽症状可明显缓解或消失。3.气道高反应性证据：支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性，或呼气峰流速（PEF）日间变异率增高（≥10%）。4.排除其他常见慢性咳嗽病因：通过相关检查排除咳嗽变异性哮喘以外的其他引起慢性咳嗽的常见疾病，如上气道咳嗽综合征（UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、胃食管反流性咳嗽（GERC）等。（三）辅助检查与评估方法为了确诊CVA并评估其严重程度，需要进行一系列针对性的辅助检查。检查项目临床意义与操作要点结果解读与注意事项肺功能检查包含通气功能、支气管舒张试验及支气管激发试验。是诊断CVA的金标准。舒张试验阳性：FEV1改善率≥12%，且绝对值增加≥200ml。激发试验阳性：吸入激发剂后FEV1下降≥20%。CVA患者激发试验阳性率极高。诱导痰细胞学检查无创评估气道炎症类型。通过诱导痰涂片计数嗜酸性粒细胞比例。痰嗜酸性粒细胞百分比>2.5%提示嗜酸性粒细胞气道炎症。CVA患者通常升高，有助于与感染性咳嗽鉴别，并指导激素治疗。呼出气一氧化氮测定评估Th2型气道炎症的无创生物标志物。操作简便，可重复性好。FeNO水平升高通常提示存在嗜酸性粒细胞炎症或激素敏感性。在CVA诊断中具有较高的阴性预测值，FeNO正常时需谨慎诊断，但需排除吸烟等因素影响。外周血检查常规检测血常规、总IgE及特异性IgE。外周血嗜酸性粒细胞计数及总IgE升高提示特应性体质。特异性IgE检测有助于明确过敏原。胸部影像学检查排除肺部其他器质性疾病，如肺炎、肺癌、肺结核等。X线胸片或CT通常无明显异常。若发现异常阴影，需优先考虑其他诊断。24小时食管pH监测当CVA经验性治疗无效时，需进行此项检查以排除胃食管反流性咳嗽（GERC）。DeMeester积分≥12.70或SAP≥75%提示病理性胃酸反流。四、鉴别诊断思路CVA的临床表现缺乏特异性，极易与其他慢性咳嗽病因混淆。详细的鉴别诊断是避免误诊漏诊的关键。1.与典型哮喘的鉴别：典型哮喘除咳嗽外，必须伴有喘息、气促、胸闷等呼吸困难症状，且肺部可闻及哮鸣音。CVA仅以咳嗽为唯一症状，无哮鸣音。两者本质同属哮喘谱系疾病，仅需根据症状区分表型。2.与嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）的鉴别：EB也是以慢性咳嗽为主要表现，无喘息，气道高反应性阴性，对激素治疗敏感。两者的核心鉴别点在于：EB患者支气管激发试验阴性，且无气道高反应性，而CVA激发试验阳性。诱导痰细胞学检查两者均可见嗜酸性粒细胞增高，但CVA伴有PEF变异率增高。3.与上气道咳嗽综合征（UACS）/鼻后滴流综合征的鉴别：UACS引起的咳嗽通常伴有鼻部症状（如鼻塞、流涕、喷嚏）或咽喉部异物感、清喉动作。体格检查可见咽后壁鹅卵石样改变。鼻窦影像学有助于诊断。对针对鼻咽疾病的治疗（如抗组胺药、鼻喷激素）反应良好。4.与胃食管反流性咳嗽（GERC）的鉴别：GERC患者常伴有反酸、烧心、嗳气等消化道症状，咳嗽也可发生在餐后或卧位时。24小时食管pH监测是确诊的金标准。抗反流治疗有效。5.与感染后咳嗽（PIC）的鉴别：PIC有明确的呼吸道感染病史（如感冒、流感等），感染控制后咳嗽仍迁延不愈，但通常呈自限性，随时间推移可自行缓解，支气管激发试验通常阴性或随时间推移转阴。五、治疗方案与药物选择CVA的治疗原则与典型哮喘基本相同，主要以抗炎和解痉为主，目标是消除气道炎症、降低气道高反应性、控制咳嗽症状并防止病情进展为典型哮喘。（一）初始治疗方案对于确诊的CVA患者，推荐采用吸入性糖皮质激素联合支气管舒张剂作为初始治疗方案。1.吸入性糖皮质激素（ICS）：ICS是CVA治疗的基础药物，能有效抑制气道嗜酸性粒细胞炎症，降低气道高反应性。常用的药物包括布地奈德（BUD）、氟替卡松（FP）等。由于CVA患者咳嗽症状突出，且部分患者对激素的起效时间要求较高，通常建议使用中等剂量ICS起始治疗。2.长效β2受体激动剂（LABA）：LABA通过激动气道平滑肌上的β2受体，起到舒张支气管的作用，同时具有一定的抗炎效果。ICS与LABA联合使用具有协同效应。LABA不能单独用于哮喘治疗，必须与ICS联合使用。常用的联合制剂包括布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗等。3.白三烯受体拮抗剂（LTRA）：如孟鲁司特钠。该药通过阻断白三烯受体，抑制白三烯引起的气道炎症和支气管收缩。对于ICS依从性差、不愿使用吸入装置、或伴有过敏性鼻炎的CVA患者，LTRA可作为单药治疗或联合治疗的选择。尤其对于夜间咳嗽明显的患者，LTRA效果显著。（二）治疗药物详细说明药物类别代表药物推荐剂量与用法起效时间不良反应与注意事项ICS/LABA复合制剂布地奈德/福莫特罗（160/4.5μg）氟替卡松/沙美特罗（250/50μg）每次1-2吸，每日2次。症状控制后可降阶治疗。数天至2周口腔念珠菌病（需漱口）、声嘶。长期大剂量使用需注意全身副作用。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠10mg，每日1次，睡前口服。儿童酌情减量。3-7天良好，偶有头痛、腹痛、精神症状（需监测）。短效β2受体激动剂（SABA）沙丁胺醇特布他林按需吸入，用于缓解急性咳嗽发作。数分钟心悸、手抖、低血钾。不宜长期单一使用。全身糖皮质激素泼尼松仅用于急性加重或初始治疗极重者。0.5mg/kg/d，疗程3-5天。1-3天水钠潴留、血糖升高、骨质疏松等。尽量避免长期使用。抗胆碱能药物异丙托溴铵对部分患者有效，尤其适用于老年患者或痰多者。15-30分钟口干、尿潴留（青光眼、前列腺肥大者慎用）。（三）疗程与调整策略CVA的治疗疗程通常比典型哮喘要短，但至少需要8周以上。1.治疗评估：初始治疗2周后应进行评估。若咳嗽症状明显缓解或消失，提示治疗有效，应继续原方案治疗。若治疗无效，需重新评估诊断是否正确，是否存在合并症（如GERD、UACS），或是否存在药物吸入装置使用不当、依从性差等问题。2.降阶治疗：当咳嗽症状完全控制并维持至少4周以上，可考虑降阶治疗。首选方案是减少ICS剂量，直至撤除ICS，改为单用白三烯受体拮抗剂维持。部分轻度患者在症状控制后可直接停药观察。3.停药指征：若在低剂量维持下症状仍控制良好，且肺功能正常，可尝试停药。但停药后需密切随访，因为部分患者可能在停药后复发。五、难治性咳嗽变异性哮喘的处理在规范使用ICS/LABA治疗至少8周后，咳嗽症状仍未得到有效控制，可定义为难治性CVA。此时需采取以下步骤进行排查与处理：1.重新审视诊断：首先必须复核诊断，确保不是误诊。需重点排除诱导痰嗜酸性粒细胞增多的其他疾病（如嗜酸粒细胞性多血管炎）、支气管异物、支气管结核、肺癌或胃食管反流等。2.评估依从性与吸入技术：约30%-50%的患者存在吸入装置使用错误。医生需面对面演示并检查患者的吸入动作是否规范。同时评估患者的用药依从性。3.检查合并症：CVA常与UACS、GERC重叠存在。若怀疑存在合并症，应进行相应的针对性治疗。例如，加用鼻喷激素或抗组胺药治疗鼻炎，或加用质子泵抑制剂（PPI）治疗胃食管反流。4.升级治疗：若诊断明确且无合并症，可考虑增加ICS剂量至高剂量，或加用口服白三烯受体拮抗剂（若未使用），或短期加用口服糖皮质激素。5.新型生物制剂的应用：对于重度、难治性且伴有高嗜酸性粒细胞炎症（痰嗜酸粒细胞>3%或血嗜酸粒细胞>300/μL）的CVA患者，2025版共识推荐考虑抗嗜酸性粒细胞靶向治疗。如抗IL-5单抗（美泊利单抗）、抗IL-4/IL-13单抗（度普利尤单抗）等。虽然这些药物目前主要批准用于重度典型哮喘，但在难治性CVA患者中显示出良好的疗效前景，可作为超说明书用药的选择，但需充分知情同意。六、特殊人群的诊疗管理（一）儿童咳嗽变异性哮喘儿童CVA的发病率较高，且是典型哮喘的重要前驱阶段。诊断标准与成人相似，但需特别注意与呼吸道异物、原发性纤毛运动障碍等疾病鉴别。治疗上，ICS是首选控制药物。对于学龄前儿童，LTRA（孟鲁司特钠）常作为一线治疗药物，因其使用方便、安全性高。对于青少年，治疗方案可参考成人，使用ICS/LABA。儿童CVA的疗程一般建议至少3个月，甚至更长，以预防进展为典型哮喘。（二）妊娠期咳嗽变异性哮喘妊娠期CVA的控制不仅关系到孕妇的健康，更影响胎儿的氧供。严重的咳嗽可能导致腹压增加，增加流产或早产风险。治疗原则是：首选吸入给药，因为吸入药物全身吸收少，对胎儿影响极小。布地奈德（BUD）是妊娠期首选的ICS（FDA妊娠分类B类）。β2受体激动剂（如特布他林）也可按需使用。应尽量避免全身使用糖皮质激素。必须在产科与呼吸科医生共同管理下进行治疗。（三）老年人咳嗽变异性哮喘老年CVA患者常伴有心血管疾病、骨质疏松等合并症。在使用β2受体激动剂时，需警惕心悸、心律失常等副作用，建议优先选用选择性较高的β2受体激动剂或联合抗胆碱能药物。长期使用ICS时，需注意观察口腔真菌感染及骨质疏松风险，建议辅助补充钙剂和维生素D。此外，老年患者常因认知障碍或手部灵活性差导致吸入装置使用困难，建议尽量选用储雾罐或干粉吸入剂（DPI）中的低阻力装置。七、预后与长期随访管理CVA的总体预后良好，大部分患者经过规范治疗后咳嗽症状可完全缓解。然而，CVA具有发展为典型哮喘的倾向，因此长期随访管理至关重要。（一）病情监测指标随访时不仅关注咳嗽症状评分（如咳嗽VAS评分、LCQ生活质量问卷），还应定期监测肺功能（特别是PEF日间变异率）和气道炎症指标（如FeNO、诱导痰细胞学）。这些指标的恶化