肾上腺皮质激素类药专业知识培训专家讲座

第二十七章

肾上腺皮质激素类药品

肾上腺皮质激素类药专业知识培训第1页肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物由肾上腺皮质分泌各种类固醇总称。概述肾上腺皮质激素类药专业知识培训第2页肾上腺皮质激素类药专业知识培训第3页分类：（按生理作用)盐皮质激素→球状带分泌

（醛固酮；去氧皮质酮等)糖皮质激素→束状带分泌

（氢化可松；可松等)性激素→网状带分泌

（雄激素；少许雌激素)水盐代谢糖脂肪和蛋白质代谢影响性生理肾上腺皮质激素分类及功效肾上腺皮质激素类药专业知识培训第4页

皮质激素结构及构效关系基本结构为甾核C3酮基C4-5双键C17β醇酮基C20羰基34520活性必要集团肾上腺皮质激素类药专业知识培训第5页第一节糖皮质激素类药肾上腺皮质激素类药专业知识培训第6页

糖皮质激素分泌调整1.受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调整2.昼夜节律3.应激时分泌增加CRH:促肾上腺皮质激素释放激素ACTH:促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素类药专业知识培训第7页生理作用——影响物质代谢1、糖代谢：合成↑（促进糖元异生），分解↓→肝糖元、肌糖元↑，血糖↑2、蛋白质代谢：合成↓，分解↑，造成负氮平衡。致肌肉消瘦、皮肤变薄、生长减慢、伤口愈合延缓；3、脂肪代谢：合成↓，分解↑，四肢脂肪↓（激活四肢脂肪脂酶），并重新分布（向心性肥胖、水牛背、满月脸）；4.水和电解质代谢：有较弱盐皮质激素作用，可致钠水潴留、低K血症。抑制维生素D及钙、磷吸收，促进肾脏排出，长久使用可引发低钙血症，致骨骼疏松（自发性骨折）肾上腺皮质激素类药专业知识培训第8页

肾上腺皮质激素类药专业知识培训第9页1.吸收：口服快而完全，并可肌注、静注及局部封闭。注射给药发挥作用快慢与制剂相关（水溶液>混悬液)，混悬液肌注吸收慢，可维持24小时，混悬液局部封闭（关节腔、肌肉、韧带)可维持1周左右。2.分布：在肝中含量最高，其次是血浆。氢化可松血浆蛋白结合率90%，其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)特异性结合，10%为白蛋白。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成。肝脏疾病时，CBG合成↓肾病时CBG排出↑游离型药品↑，作用增强。

与双香豆素适用竞争血浆蛋白结合，则双香豆素需减量。【药动学】肾上腺皮质激素类药专业知识培训第10页3.代谢：主要在肝中。C4与C5间双键被加氢还原，然后是C3酮基转为羟基，羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合。

可松氢化可松（失活)

泼尼松→泼尼松龙→A环双键裂解

严重肝功效不良者用氢化可松或泼尼松龙；

血浆T1/2：90~200~300分钟，而生物半衰期：8~24~36小时。说明在血药浓度下降至有效血浓度以下时，仍含有生物活性，效应仍存在。

4.排泄：结合与未结合部分经肾从尿中排泄【药动学】肾上腺皮质激素类药专业知识培训第11页肾上腺皮质激素类药专业知识培训第12页抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用血液与造血系统中枢神经系统促进消化【药理作用】特点:广泛、复杂、与剂量相关肾上腺皮质激素类药专业知识培训第13页

1.抗炎作用

炎症发生与发展

刺激理化↓病原体（细菌、病毒、立克次体等）↓抗原-抗体

炎症介质释放（H、PG、LT、P、缓激肽、SRS-A.细胞因子、NO等）

溶酶体膜破裂（各种蛋白酶和水解酶释放）↓

血管扩张、通透性↑、渗出↑、细胞浸润↓

红、肿、热、痛、功效障碍↓后期

成纤维母细胞增生、血管增生、肉芽形成

疤痕、粘连肾上腺皮质激素类药专业知识培训第14页炎症介质抗炎特点：①非特异性：对各种刺激有效，能抑制感染性炎症和非感染性炎症（与特异性抗炎不一样，如青霉素只对G+菌有效)；②对炎症各个阶段都有效：抑制PG及LT合成（抑制磷酯酶A2，降低花生四烯酸即AA合成)；稳定溶酶体膜，降低各种水解酶释出；降低毛细血管通透性（抑制透明质酸酶活性)

抑制炎症细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)趋化、游走。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第15页炎症介质抑制成纤维母细胞增生，从而抑制肉芽组织生成，预防疤痕形成和粘连。抑制一些细胞因子产生：如白介素1、白介素3.肿瘤坏死因子等。从而抑制细胞因子介导炎症；抑制可被细胞因子诱导NO合成酶，使NO生成↓，而NO可增加炎症部位血浆渗出、水肿形成或组织损伤。注意：炎症反应是机体一个防御功效，炎症后期反应更是机体组织修复主要过程。糖皮质激素在抑制炎症同时，也降低了机体防御功效，造成感染扩散或延缓创口愈合。

肾上腺皮质激素类药专业知识培训第16页

抗炎机制基因效应:GCS与GR结合,Hsp90、Hsp70被解离,GCS-GR复合物活化,进入核内,与靶基因开启子序列糖皮质激素反应元件(GRE)负性糖皮质激素反应元件(nGRE)结合,对应转录增加或降低,经过mRNA影响蛋白质合成肾上腺皮质激素类药专业知识培训第17页细胞免疫及体液免疫过程2.免疫抑制与抗过敏作用活化、增殖与分化肾上腺皮质激素类药专业知识培训第18页B.T细胞含有识别、记忆及杀灭功效。

当抗原进入体内后，由巨噬细胞吞噬处理，再经过巨噬细胞与淋巴细胞之间相互作用，使T、B淋巴细胞特异性地识别抗原，进行一系列转化，生成抗体和致敏淋巴细胞，并产生“记忆”，当抗原再次出现时，即可发生细胞免疫和体液免疫反应，以“杀灭”入侵体内抗原。所以机体正常免疫功效起着防御功效。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第19页抑制免疫过敏反应多个步骤：抑制巨噬细胞反抗原吞噬和处理；破坏参加免疫反应淋巴细胞（使其糖代谢障碍，细胞萎缩，解体)；小剂量抑制细胞免疫（妨碍淋巴母细胞增殖，加速致敏淋巴细胞破坏)；大剂量抑制体液免疫（抑制B细胞转化成浆细胞，抗体合成↓)；干扰补体参加免疫反应；抑制免疫反应引发炎症。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第20页3.抗内毒素作用提升机体对内毒素伤害耐受力缓解机体对内毒素反应缓解毒血症症状不能破坏、中和内毒素对外毒素无效内毒素是细菌细胞壁中一个成份,叫做脂多糖。脂多糖对宿主是有毒性。内毒素只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来,所以叫做内毒素。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第21页4.抗休克作用（1)抗炎、免疫抑制、抗内毒素作用；（2)降低血管对缩血管物质敏感性，解除血管痉挛，改进微循环。（3)稳定溶酶体膜，降低心肌抑制因子（MDF)形成（MDF可使心力↓，血管收缩)。用于各种原因引发心力↓、血管收缩休克，但只是对症治疗。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第22页6、血液与造血系统（1)刺激骨髓造血RBC↑WBC↑（数目增多但功效降低)PLC↑

纤维蛋白原↑（缩短凝血时间)（2)淋巴细胞↓，淋巴组织萎缩；（3)外周血单核细胞↓（抑制单核细胞从骨髓入血)

嗜酸性细胞↓（促使从血液向肺、脾、肠等组织转移)肾上腺皮质激素类药专业知识培训第23页

6．其它（1)中枢神经兴奋：可使中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA)↓，出现欣快、激动、失眠，诱发癫痫和精神失常；小儿可致惊厥（2)消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌↑，可促进食欲。但组胺分泌↑及胃酸分泌↑可诱发或加重溃疡。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第24页

【用途】替换疗法严重感染休克解除炎症症状及抑制瘢痕形成本身免疫性疾病和过敏血液病皮肤病肾上腺皮质激素类药专业知识培训第25页

1.替换疗法替换疗法：即用于肾上腺皮质功效不全。急性或慢性肾上腺皮质功效减退症（艾迪生病)脑垂体功效减退症肾上腺危象肾上腺次全切除术后。可长久小剂量应用肾上腺皮质激素类药专业知识培训第26页

2.严重感染中毒性感染并伴有休克者,如流脑、重症败血症、白喉、中毒性肺炎、重症伤寒、中毒性菌痢、急性粟粒性肺结核、结核性脑膜炎等,可缓解病情,有利于病人渡过危险期。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第27页

注意事项：前提：应用足量有效抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，普通感染不用。利用其抗炎及增强机体对应激耐受力等，快速缓解症状，度过危险期。病毒感染普通不用，因其减弱防御功效，有使病毒扩散危险。大剂量突击疗法（急、重症)：氢化可松1g/次，或3g分两次，用1-3天。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第28页3.抗休克：大剂量对各种休克有效，但必须在对因治疗基础上用。

感染中毒性休克（适用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；

过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素适用；

心源性休克，须结合病因治疗；

低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，适用超大剂量皮质激素。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第29页

4.预防炎症后遗症（1)早期使用预防炎症损害或修复时产生粘连及疤痕而引发严重功效障碍，如结核性脑膜炎、结核性脑膜炎、心包炎及烧伤后疤痕挛缩等；（2)眼科炎症：

眼前炎症（过敏性结膜炎、虹膜炎等非特异性眼炎)可局部用药；

眼后炎症（视网膜炎、视神经炎)可全身用药或作球后注射或球结膜下封闭；

角膜溃疡禁用。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第30页

5.本身免疫性疾病及过敏

可快速缓解症状，但不能根治，多数在停药后复发，应综合治疗。（1)本身免疫性疾病，与免疫异常相关，在机体内形成本身抗体或针对本身组织细胞免疫，造成对组织细胞损害。如风湿及类风湿性关节炎、肾病综合症、全身性红斑狼疮等。（2)过敏性疾病如荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎、顽固性支气管哮喘、药品性皮炎、过敏性血小板降低性紫癜、严重输血反应等；（3)异体移植：如植皮、器官移植，抗排异反应肾上腺皮质激素类药专业知识培训第31页6、血液病：

只能缓解，不能根治，停药后易复发。（1)刺激骨髓造血：用于再障、本身免疫性溶血性贫血、血小板降低性紫癜和过敏性紫癜（2)抑制淋巴细胞：急淋白、何杰金病（又称恶性淋巴瘤，表现为全身淋巴结肿大)肾上腺皮质激素类药专业知识培训第32页

7、皮肤病：

湿疹、肛门搔痒及各种皮炎（接触性、剥脱性皮炎)都有效。但对剥脱性皮炎等较严重皮肤病仍需全身用药。

对真菌感染无效。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第33页

一、长久大剂量应用医源性肾上腺皮质功效亢进征诱发、加重感染胃、十二指肠溃疡等消化系统并发症骨质疏松、延缓伤口愈合延缓生长白内障、青光眼精神异常偶致畸胎不良反应肾上腺皮质激素类药专业知识培训第34页

长久用药因物质代谢和水盐代谢紊乱所致,如向心性肥胖、水牛背、满月脸、皮肤变薄、多毛、痤疮、水肿、肌无力、低血钾、高血压、高血糖等。

无需特殊治疗,停药后可自行消失。必要时采取对症治疗,如用降压药、降糖药。采取低盐、低糖及高蛋白饮食。1.医源性肾上腺皮质功效亢进征（库欣综合征）肾上腺皮质激素类药专业知识培训第35页

２、诱发或加重感染

长久应用，降低机体防御功效，有利于细菌生长繁殖和扩散。诱发感染或使体内潜在病灶扩散。如使静止结核病灶扩散、恶化，使原来预后好水痘形成出血性水痘或继发细菌感染，甚至引发死亡。３、消化系统并发症

胃酸↑、胃蛋白酶↑、胃黏液↓，胃肠粘膜抵抗力↓，诱发或加剧胃及十二指肠溃疡，消化道出血或穿孔，"甾体激素溃疡”。少数诱发胰腺炎、脂肪肝。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第36页4、骨质疏松、延缓伤口愈合。肠道维生素D.钙、磷吸收↓，肾排泄钙磷↑促进蛋白质分解延缓肉芽组织形成骨质疏松（自发性骨折）骨折愈合延缓、股骨头坏死伤口愈合延缓（如胃肠吻合术后）肾上腺皮质激素类药专业知识培训第37页5.延缓生长。抑制生长素分泌、抑制骨生长、抑制蛋白质合成。6、可造成白内障，糖皮质激素性青光眼。

糖皮质激素引发白内障机制：认为与GC抑制晶体上皮之Na+-K+泵功效，造成晶体纤维积水和蛋白质凝集相关。停药不能使晶体混浊完全消失，甚至会继续进行。所以，较长程用药时，应定时做裂隙灯检验。

引发青光眼机制：GC使前房角小梁网结构胶原束肿胀，妨碍房水回流相关。停药后有时不能完全恢复。所以局部用药超出两周即应监测眼压。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第38页7、个别病人有精神或行为改变,能诱发精神病或癫痫。儿童大量使用可致惊厥。8、对孕妇偶引发畸胎。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第39页

二、停药反应１、医源性肾上腺皮质萎缩和功效不全

长久用药，体内皮质激素浓度高于正常，经过负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，使ACTH分泌↓，组织萎缩。

此时如突然停药，尤其是停药后六个月内（停药后垂体分泌ACTH功效需3-5个月才能恢复，肾上腺皮质对ACTH起反应恢复需6-9个月)遇有应激情况，如发烧、感染、手术、出血等，可出现肾上腺皮质功效不全症状（肾上腺危象)，如肌无力、低血糖、低血压、昏迷甚至休克等。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第40页

逐步减量至停药；

停药前加用ACTH或采取隔日给药法；

停药后连续使用适量ACTH。停药后遇应激情况，应及时给足量糖皮质激素。

如出现肾上腺皮质功效不全可用：

六味地黄丸（滋阴补肾，夏天用)金匮肾气丸（补肾阳，冬天用)。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第41页

２、停药反跳与停药症状

症状控制之后减量太快或突然停药,原病复

发或恶化。可能因为对药品产生依赖性或症

状未被充分控制。

需加大给药量,重新治疗,待症状缓解后再逐步减量、停药。肾上腺皮质激素类药专业知识培训第42页

【禁忌症】1．抗菌药品不能控制病毒和真菌感染（因可造成感染扩散)，如水痘、霉菌感染。2.肾上腺皮质功效亢进症；3．活动性肺结核（痰中带菌)、溃疡（消化道、角膜)；4．严重高血压、糖尿病、心或肾功效不全、精神病、癫痫；5．新近胃肠吻合术、骨折、创伤及手术修复期；6．妊娠早期：可致畸胎（试验：怀孕后小鼠给皮质激素，出现畸胎，多为头面部畸形)；肾上腺皮质激素类药专业知识培训第43页

【使用方法】小剂量代替疗法→垂体前叶、肾上腺皮质功效缺失

可用氢化可松每日10-20mg。大剂量突击疗法→严重中毒性感染、休克

氢化可松1~3g/日，用药三天（急重症)；普通剂量长程疗法

（1)短程：1周~1个月（如用于预防结核性胸膜炎、脑膜炎粘连)；

（2)长程：1月~6月~1年~几年（如顽固性支气管哮喘、结缔组织病、肾病综合症、恶性淋巴瘤等)，开始时口服泼尼松10~20mg/次，3次/日，产生临床疗效后逐步减量至最小维持量；肾上腺皮质激素类药专业知识培训第44页

【使用方法】隔日疗法：一日剂量或两日剂量隔天在早上8时一次给药。用于需长久服药患者。激素昼夜分泌节律：早上8~10时为分泌高峰（约450nmol/L)，逐步下降，下午4时约1