耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座

主要内容概述诊疗病人发觉治疗策略药品分组治疗标准治疗方案疗效评价耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第1页概述

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第2页

耐药疫情耐药→全球结核病疫情回升

耐药监测：

新病人10.2%最少对一个抗结核药品耐药MDR-TB1.1%

复治病人18.4%最少对一个抗结核药品耐药MDR-TB7.0%耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第3页耐药疫情全球每年新出现MDR-TB患者约30-60万,实际病人数可能已达100万。WHO预计,全球1/7结核病人在中国,1/4MDR-TB在我国。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第4页年全国流调累计(%)新病人(%)复治病人(%)耐药27.818.646.5MDR10.77.617.1耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第5页MDR-TB化学治疗现实状况治疗费用高毒副反应多治疗周期长治疗效果差病死率较高耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第6页

解决办法DOTSDOTS-PlusDOTS-Plus+（NTP)耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第7页耐多药结核病诊疗

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第8页

定义

耐多药（MDR-TB)：结核杆菌最少对异烟肼、利福平耐药。耐多药结核病治疗对于许多病人来说都是最终选择，一旦治疗失败将会引发更大公共卫生问题——XDR-TB。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第9页

相关概念单耐药（monoresistance)：结核杆菌对一个一线抗结核药品耐药。

多耐药（polyresistance)：结核杆菌对一个以上一线抗结核药品耐药(不包含同时耐异烟肼、利福平)。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第10页相关概念严重耐多药（XDR)：结核杆菌

①耐异烟肼、利福平——MDR

②对任何氟喹诺酮类药品耐药

③最少对一个二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素)耐药

即：MDR+一个氟喹诺酮类+一个二线注射剂XXDR：

结核杆菌对全部抗结核药品耐药耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第11页耐多药结核病人确诊伎俩确诊MDR-TB唯一伎俩：

痰培养和药品敏感试验（DST)耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第12页病人发现

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第13页原则

经过有质量确保药敏试验发觉MDR－TB病人耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第14页

WHO提出,从-年,将发觉130万耐多药病人,并对其中80万进行治疗。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第15页耐多药结核病发觉对象

资源充分地域目标人群全部结核病人资源有限地域目标人群高危人群耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第16页耐药结核病高危人群复治失败和慢性结核病人，MDR百分比＞80%与耐多药结核病接触者初治失败者在私人诊所抗结核治疗失败者耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第17页耐药结核病高危人群短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者复发和返回MDR-TB暴发或高流行机构中暴露者MDR-TB高流行地域居民耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第18页耐药结核病高危人群使用低质量抗结核药品在规划执行欠佳地域治疗者（尤其是最近和/或频繁发生药品供给不足地方)伴有吸收不良或急性传染性腹泻者一些地域HIV感染者耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第19页MDR-TB高危人群（WHO)复治失败者与耐多药结核病人亲密接触者初治失败者耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第20页相关概念初治失败:新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结

束时，痰涂片检验仍为阳性。

复治失败:复治涂阳患者治疗到第5个月末或疗

程结束时痰菌仍为阳性。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第21页相关概念亲密接触者：与新登记痰涂片阳性肺结核患者（包含初治和复治)直接接触人员，包含患者家庭组员、同事和同学等。慢性患者（WHO)：在复治方案治疗结束时痰涂

片依然阳性者。慢性患者（新指南)：经屡次不规则治疗后痰菌

仍阳性肺结核患者或复治失败患者。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第22页MDR-TB可疑者（新指南)全部复治涂阳患者,尤其是复治失败者3月末痰菌仍阳性初治患者与耐多药肺结核病患者亲密接触涂阳患者耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第23页病例纳入条件确诊MDR-TB能够除外XDR-TB治疗依从性好项目地域常驻人口接收24个月DOT无严重合并症和并发症耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第24页治疗策略

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第25页

标准化治疗经验性治疗个体化治疗耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第26页标准化治疗治疗方案

依据特定病人分类有代表性耐药监测资料,同一组或同一类别全部病人使用同一治疗方案。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第27页标准化治疗优点

治疗更多病人治愈率可与个体化治疗相当实施相对简单药品购置简单轻易培训不轻易出现管理错误对高技术试验室依赖性低耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第28页经验性治疗治疗方案

依据病人既往抗结核治疗史和有代表性耐药监测资料进行设计,并依据随即取得药敏试验结果进行调整。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第29页经验性治疗经验性治疗对于得到药品敏感试验结果前病人治疗非常关键,能够较早期对耐药结核病可疑者或确诊病人进行治疗,并在药敏结果得到后进行药品调整。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第30页个体化治疗治疗方案依据每个病人抗结核治疗史和药敏试验结果而确定。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第31页个体化治疗对试验室要求较高,对二线抗结核药品进行药敏试验。防止使用已经耐药、毒性大、价格昂贵药品。适合用于二线抗结核药品耐药率高、极难找到适合全部病人标准化治疗方案地域。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第32页药物分组

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第33页抗结核药品组别口服一线抗生素HRZE注射用药品SMKMCMAMK喹诺酮类药品CPX环丙沙星

OFX氧氟沙星

LFX左氧氟沙星

MFX莫西沙星GFX加替沙星

口服抑菌二线抗生素疗效不确切药品PAS对氨水杨酸钠

CS环丝氨酸

Eto乙硫异烟胺/Pto丙硫异烟胺未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第34页一线口服抗结核药品第一组:H、R、Z、E此组药品最有效、耐受性最好。只要试验室或临床提醒有效就应使用。假如INH低浓度耐药，高浓度敏感，四种关键药品不应包含INH。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第35页注射用抗结核药品第二组：Sm、Km（卡那霉素)、Am（丁胺卡那霉素)、Cm（卷曲霉素)、Vi（紫霉素)从药品有效性、不良反应和价格看，第二组药品应该使用于全部对其敏感或怀疑敏感病人。假如菌株敏感，首选链霉素。卡那霉素及丁胺卡那霉素为第二选择。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相同，几乎100%交叉耐药。假如对以上药品耐药，使用卷曲霉素。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第36页氟喹诺酮类药品

第三组：Cfx（环丙沙星)、Ofx（氧氟沙星)、Lfx（左氧氟沙星)、Mfx（莫西沙星)、Gfx（加替沙星)假如菌株敏感，应该使用第三组药品。喹诺酮类药品药效从高到低排序：

莫西沙星=加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星=环丙沙星。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第37页口服抑菌二线抗结核药品第四组：Eto（乙硫异烟胺)、Pto（丙硫异烟胺)、Cs（环丝氨酸)、Trd（特立齐酮)、PAS、Th（氨硫脲)首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，因其成本较低且疗效确切。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第38页口服抑菌二线抗结核药品假如不考虑成本,应首选PAS。假如需要加用2种药品,通常使用环丝氨酸+乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或PAS。乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和PAS适用含有很高胃肠道不良反应发生率,所以只有当4组内药品全部需要加用时,才考虑将这两个药适用。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第39页口服抑菌二线抗结核药品特立齐酮包含2个分子环丝氨酸,可替换环丝氨酸使用。氨硫脲可引发皮疹,尤其在HIV阳性病人中常见.氨硫脲与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺有交叉耐药,其抗结核活性相对较弱。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第40页疗效不确切抗结核药品第五组：Cfz（氯法齐明)、Amx/Clv（阿莫西林/克拉维酸)、Clr（克拉霉素)、Lzd（利奈唑胺)因为第五组药品效果不确切，WHO没有推荐常规用于耐多药结核病治疗。不过当1-4组内药品无法产生合理方案时可考虑使用。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第41页MDR-TB治疗标准

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第42页

治疗方案

建立在本国惯用药品、方案、耐药监测资料以及病人用药史基础上。药品选择

方案应该包含最少4种确定有效、或几乎确定有效药品。

假如对某种药品有效性不清楚,此药也能够包含在方案中,但治疗成功不能依赖这种药品。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第43页

用药方法

药品最少每七天使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类尽可能天天给药,因为高药品血清浓度可能到达更加好疗效。依据病人耐受性,其它二线抗结核药品也能够天天使用一次,不过习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS天天分次服用。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第44页

治疗阶段第一阶段注射期，包含5种药品，天天用药，连续时间至少6个月，或痰菌阴转后最少4月;第二阶段非注射期，包含4种药品，每七天用药6次，时间为12～18个月。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第45页

药品剂量依据体重而定注射剂最少使用6个月或痰菌阴转后最少4个月治疗疗程痰涂片和培养阴转后最少18个月耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第46页

治疗全程DOT,强化期有条件患者可考虑住院治疗,便于督导、观察和处理药品不良反应。及时发觉并正确处理药品不良反应。若试验室质量可靠,尽可能用药敏试验结果指导治疗。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第47页

尽可能全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症,理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用酸性环境。加健壮康促进和与患者沟通,保障患者治疗依从性。MDR-TB早期诊疗和及时治疗是取得良好疗效主要原因。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第48页MDR-TB可疑者确诊前治疗标准

复治病人

继续复治方案治疗;完成复治方案后由地市教授小组确定给予经验治疗治疗3月末痰菌仍阳性初治病人

继续初治方案治疗;初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗

耐多药结核病人亲密接触者

由教授小组讨论确定是否给予耐多药结核病方案治疗

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第49页治疗方案

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第50页方案设计应考虑原因既往用药史药品敏感试验与耐药病人亲密接触史当地耐药监测资料交叉耐药性耐受性与不良反应药品功效耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第51页标准化治疗方案全球基金项目6ZKmOfxPtoCs/18ZOfxPtoCs（吡嗪酰胺、卡那霉素、

氧氟星沙、丙硫异烟胺、环丝氨酸)耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第52页药物剂量药品

体重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg

乙胺丁醇25mg/kg/日800–1200mg/日1200–1600mg/日1600–mg/日(100,400mg)吡嗪酰胺30–40mg/kg／日1000–1750mg／日1750–mg/日–2500mg/日(500mg)

链霉素(S)15–20mg/kg／日500–750mg／日1000mg／日1000mg／日(1g/瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日800–1000mg/日(200,300,400mg)耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第53页药物剂量药品体重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg750–1000mg/日(250,500mg)乙硫异烟胺(Eto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

丙硫异烟胺(Pto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

环丝氨酸(Cs)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)对氨基水杨酸150mg/kg／日8g／日8g／日8g／日(PAS)(4g每袋)

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第54页给药方法Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、Pto每日用药3次。Pto应从小剂量（250mg)开始使用，3～5天后逐步加大至足量（750mg)。链霉素使用前应皮试

。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第55页

药物替代标准方案中口服药品需替换时,在项目提供药品中选择敏感或可能敏感药品,如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。卡那霉素需替换时,使用卷曲霉素。药品替换需经地市教授小组讨论确定。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第56页综合治疗手术治疗免疫治疗介入治疗耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第57页特殊人群MDR-TB治疗

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第58页妊娠治疗时机与方案

应在妊娠三个月后开始抗结核治疗，假如病情严重马上开始治疗。防止使用注射剂

对胎儿听力有毒性，卷曲霉素一样可能有耳毒性风险，但假如必须使用注射剂，卷曲霉素是一个选择。防止使用乙硫异烟胺

加剧恶心呕吐;动物试验中有致畸作用。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第59页

哺乳

及时适当化疗是防止将结核菌传染给婴儿最好方法推荐使用婴儿配方奶粉替换母乳母亲和婴儿不应该被完全隔离。不过假如母亲是涂阳病人,最好由其它家庭组员照料婴儿,直至母亲痰菌阴转。母亲和婴儿在一起时,应在通风良好环境下或者室外。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第60页儿童氟喹诺酮带来好处大于任何风险。不过,考虑到我国现实状况,儿童使用氟喹诺酮应慎重。乙硫异烟胺、PAS和环丝氨酸用于儿童疗效很好,且儿童易耐受。应参考病人体重决定抗结核药品剂量。每个月监测儿童病人体重。除乙胺丁醇外,包含氟喹诺酮在内全部药品剂量应为推荐范围上限。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第61页儿童二线抗结核药品剂量药品每日剂量（毫克/千克体重）服用频率每日最大剂量链霉素20-40一天一次1g丁胺卡那霉素15-22.5一天一次1g卷曲霉素15-30一天一次1g氧氟沙星15-20一天两次800mg丙硫异烟胺15-20一天两次1g环丝氨酸10月20日一天一或两次1g对氨基水杨酸150一天二或三次12g耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第62页糖尿病合并糖尿病耐多药结核病人疗效很差。糖尿病会加重抗结核药品不良反应,尤其是肾功效不全和外周神经炎。严格控制血糖

必要时加大口服降糖药品剂量。使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺可能会加大控制胰岛素水平难度。亲密监测肌酐和血清钾,在第一个月内每七天一次,之后最少每个月一次。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第63页肾功能不全肾功效不全病人使用二线抗结核药品应愈加慎重,剂量和服药间隔应依据情况进行调整耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第64页肾功效不全病人抗结核药品剂量调整药品是否改变肌酐去除率＜30ml/min或进行血液透析病人推荐剂量和频率服药频率吡嗪酰胺改变25-35mg/kg/次，每七天三次乙胺丁醇改变15-25mg/kg/次，每七天三次氧氟沙星改变每次600-800mg，每七天三次环丝氨酸改变250mg天天一次，或500mg/次，每七天三次丙硫异烟胺不改变250-500mg/次，天天剂量对氨基水杨酸不改变4g/次，天天两次链霉素改变12-15mg/kg/次，每七天两或三次卷曲霉素改变12-15mg/kg/次，每七天两或三次丁胺卡那霉素改变12-15mg/kg/次，每七天两或三次耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第65页肝功能异常吡嗪酰胺是最具肝毒性药品。乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和PAS也含有肝毒性。应用氟喹诺酮极少引发肝炎。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第66页肝功能异常假如病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒携带者、急性肝炎病史、过量饮酒)，但没有临床症状，能够接收抗结核治疗，但这些病人出现抗结核药品肝毒性可能性会更高。有些病人可推迟抗结核治疗，直至急性肝炎得以控制。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第67页肝功能异常慢性肝炎病人能够使用除吡嗪酰胺外其它全部药品,但应亲密监视肝酶改变。一旦出现显著肝脏炎性反应,必须停用对应药品。急性肝炎期间需要进行抗结核治疗病人,联合应用四种无肝毒性药品是最安全方法。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第68页

惊厥首先确定惊厥是否被有效控制,以及病人是否正在服用抗惊厥药品。假如惊厥未被控制,在抗结核治疗前应该开始或调整抗惊厥药品。另外,假如存在诱发惊厥原因,应马上纠正。处于惊厥活动期病人,在药品治疗还未有效控制情况下,应防止使用环丝氨酸。假如环丝氨酸是治疗方案中主要部分,则应调整抗惊厥方案,在能控制惊厥发作情况下给与环丝氨酸。

耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第69页精神异常耐多药结核病人中抑郁症和焦虑症发病率很高,与疾病迁延性和社会经济压力过大相关。对于精神病病人,在耐药结核病治疗开始前,由专科医生对其进行评定。在治疗开始或治疗期间诊疗精神疾病应给予详细统计。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第70页精神异常环丝氨酸并非绝对禁忌,应权衡利弊。

如使用环丝氨酸,应亲密监测。提倡学科间合作,组织精神疾患应急体系,以应对精神病、自杀倾向及其它对病人本身或他人造成危险紧急事件。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第71页药物成瘾使用依赖性药品不是抗结核治疗禁忌,但应尽可能勉励病人完全戒除酒精或其它成瘾药品。假如抗结核治疗因病人药品成瘾而中止,应暂停抗结核治疗,直至有成功治疗或伎俩能够确保病人依从性。耐多药结核病诊断及其治疗专家讲座第72页药物成瘾良好DOT有利于药品成瘾病人顺利完成治疗。对酒精或其它物质依赖病人应用环丝氨酸时,出现不良反应几率较高。但若环丝氨酸是治疗方案中主要组成部分必须使用时,应亲密监测不良反应,并对不良反应给予正确治疗。