高锰血症伴肌张力障碍1型和2型专家共识解读总结2026

高锰血症伴肌张力障碍1型和2型专家共识解读总结20262025年，国际多学科专家团队联合制订了《高锰血症伴肌张力障碍1型血症伴肌张力障碍1型(hypermanganesemiawithdystonia1,其精髓在于强调基于临床表型和特征性脑磁共振成像(magnetic启动以螯合疗法和铁剂补充为核心的个体化治疗。HMNDYT1与导致锰在脑部(尤其是基底核)沉积，引起儿童期起病的肌张力障碍-帕金见，临床认知度有限，且脑部MRI上特征性的锰沉积征象 1共识的制订背景与方法HMNDYT1和HMNDYT2分别由SLC30A10和SLC39A14的双等位基因致病变异引起。全球报告病例约98例，缺乏大规模临床研究证据。该病临床表现复杂，涉及神经、血液、肝脏等多个疗。既往由于缺乏统一的诊断标准和治疗方案，该共识于2025年由英国大奥蒙德街儿童医院代谢医学科KarinTuschl教授牵头，联合来自英国、印度、埃及、冰岛、加拿大、美国、荷兰等7个国家的13位专家共同制订。专家团队涵盖代谢医学、神经内科、神经儿科、遗传学、血液学、放射学等多个相关学科。共识的制订基于证据和专家意见相结合，采用改良德尔菲法达成专家共识：(1)由核心专家起草初始声明；(2)通过电子邮件进行多轮讨论和修订；(3)采用5级同意度量表进行投票(完全同意、基本同意、部分同意、基本不同意、完全不同意);(4)≥75%的专家投票“完全同意”或“基本同意”即视为达成共识；(5)经过两轮德尔菲投票，所有40条声明均达到共识标准。1.3证据质量与推荐强度分级由于HMNDYT1和HMNDYT2为罕见病，缺乏高质量的随机对照试验证据，共识采用义如下：当同意程度至少达到90%(即>90%的受访者同意或完全同意)时，推荐强度定义为“强推荐”;当同意程度低于90%时，推荐强度定义红细胞增多症和铁缺乏，智力通常不受影响[3]。HMNDYT2(OMIM#617013)由SLC39A14的双等位基因致病变异所致。因肝细胞基底侧年1月，全球共报告约98例患者(HMNDYT1约60例，HMNDYT2约33例，尚有5例具有典型临床特征但基因检测未明)[4]。两病均呈全种SLC30A10c.1006C>T变异在巴基斯坦/印度至少3个家系中携带，3发病机制锰是人体必需的微量元素，作为多种酶的辅因神经递质合成、结缔组织形成与免疫防御中发挥关键作用。正常情况下，摄取进入肝细胞，再经ZnT10(SLC30A10)转运至胆道系统，最终随锰主要经二价金属离子转运体1(divalentmetaltransporter1,DMT1)在肠道快速吸收，成人每日安全摄入量为2～7mg。锰在肝脏含量最高 (1.2～1.3mg/kg),其次为胰腺、骨骼、肾脏与脑(0.15～0.46mg/kg)。约84%的血锰与白蛋白结合，肝脏是调节全身锰稳态的核心器官。ZnT10(SLC30A10)定位于肝细胞与肠上皮细胞膜，为特异性锰外排转导因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)-2a通路，导致促红细胞生成铁储备耗竭。ZIP14(SLC39A14)在肝在血脑屏障，其定位于内皮细胞基底侧膜，介导锰从脑组织向血液外排，多，仅表现为血锰升高与脑基底核锰沉积。ZIP8(SLC39A8)定位于肝细胞顶端膜(胆小管侧),介导胆汁中锰的重吸收。新生小鼠在高锰饮食状态下，肝脏ZIP8表达下调以促进锰排泄，构成发育期重要SLC39A8突变导致先天性糖基化障碍Ⅱn型，血锰水平可降至正常的1/10～1/5,治疗以口服锰剂与半乳糖补充为主[8]。本专家共识不适用3.3锰神经毒性的病理生理锰的神经毒性主要表现为选择性沉积于大脑基底核(苍白球、纹状体)和4临床特征者于儿童期(多在5岁前)起病，表现进行性肌张力障碍-帕金森综合征，特征性步态为“高抬腿步态”,常伴构音障碍与吞咽困难；与原发性帕金从轻度脂肪变性到肝硬化的不同程度肝损害[13]。肝病并发症是HMNDYT1患者的重要死因之一。几乎所有的HMNDYT1患者(除1例外)会出现红细胞增多症，红细胞增多症是其标志性血液学特征，其发生初步检查应包括血锰水平、血红蛋白、铁参数(总铁结合力、铁蛋白)、血锰、血红蛋白及肝功能有可能在成年后转为正常，因此脑MR进一步进行基因检测。基因分析可采用单基因测序、多基因Panel分析或脑内锰蓄积可导致特征性MRI表现，包括T1WI上苍白球及纹状体、齿状核、大脑白质及脑桥背侧高信号，脑桥腹侧信号保留；T2加权成像对可缩短T1弛豫时间，使T1WI上呈特征性高信号。80%以上的患者可见基底核区T1高信号，以苍白球受累最为显著,其次为纹状体、齿状核及大脑白质[2,7,14]。值得注意的是，腹保留”模式有助于与帕金森病、多系统萎缩等疾典型的头颅MRI表现为基底核区域异常高信号，通常首先出现在苍白球。然而，由于MRI信号强度可随年龄变化，临床实践中特征性改变曾被漏4.3.2基因检测是家系携带者筛查及产前诊断的唯一可靠方法(R17-18)HMNDYT1/2为常染色体隐性遗传病，家系再发风险高达25%。基因检测(包括单基因测序、多基因Panel或全外显子测序)是家系携带者筛查和产前诊断的唯一可靠手段[13]。目前已发现SLC30A10致病性变异32新生儿基因筛查的普及有助于实现症状前识前诊断及植入前遗传学诊断)以及心理支持。早期诊断可及时启动治疗，(1)存在中枢神经系统受累表现(如肌张力障碍-帕金森综合征);(2)6.1HMNDYT1的铁剂补充治疗(R21)所有HMNDYT1患者应接机制在于锰/铁稳态的相互依赖性——补充铁剂可竞争性抑制肠道锰吸收，从而减少机体锰蓄积。该推荐不适用于HMNDYT2,后者无铁缺乏表现。此外，转铁蛋白饱和度>45%(即铁过载者)应禁用铁剂补充。补充铁剂6.2HMNDYT1的红细胞增多症处理(R22-23)HMNDYT1患者红细胞比容>65%～70%时可考虑放血治疗，治疗决策应综合考虑患者意愿及药物可及性[18]。本病因锰蓄积激活HIF-2a通路致促红细胞生成量生成，引发继发性红细胞增多，虽暂无血栓险仍推荐放血干预。单次放血量、监测频率及终止指征无本病专属数据，症中尚不明确，需个体化评估风险获益，仅用6.3螯合治疗(R24-27)所有有症状的HMNDYT1/2患者，在条件允许的情况下均应行螯合治疗。螯合治疗是金属毒性疾病的主要治疗手段，积，改善神经症状并阻止肝病进展，提示锰神脉制剂。推荐单次剂量20mg/kg,以250mL9g/L氯化钠注射液稀释后静脉滴注，静脉滴注时间>1h。可采用每月连续5d、每日2次，或每周1次的方案，根据疗效与耐受情况个体化调整。主要药物不良反应包括：肾毒性(需监测肾功能及尿蛋白)、低钙血症(依地酸钙钠可螯合需定期监测)、少数患者可出现发热、皮疹等过敏反应。整体治疗原则强以外的替代螯合药物，如D-青霉胺、二巯丁二酸(dimercaptos在Na2CaEDTA无法获取或不能耐受时，方可考虑使用上述药物。果极为有限；DMSA在9例HMNDYT1患者(尤其是轻型表型)中显示单独评估DMSA的疗效；PAS在治疗环境性传性锰转运缺陷中的应用经验非常有限，且一项短改善；曲恩汀则在1例以红细胞增多症为主要表现的HMNDYT1患者中显示出血红蛋白正常化和血锰降低的效果[11-12]。从作用机制看，PAS喂养者无需刻意限锰；仅胃肠道/胃造瘘喂养者可考虑锰限制饮食。因锰广泛存在于坚果、巧克力、贝类、谷物、茶等者可将无锰配方饮食作为辅助手段，临床需7疾病和治疗监测7.1症状前个体的螯合治疗(R30)对于携带双等位基因致病变异的认为在症状出现前治疗可能会阻止神经毒性、预防发病。但由于7.2多学科康复评估(R31)应常规评估物理治疗、作业治疗、言语肌张力障碍、运动障碍为主要表现，常伴运动受损及言语吞咽困难。应早期开展物理治疗以维持关长期螯合治疗后仍可残留运动功能障碍，多7.3长期管理与随访原则(R32-33)HMNDYT患者需建立长期监测体系，初诊每月评估肝功能、血常规及铁代谢指标，稳定后每6个月评估1次。HMNDYT1以肝功能、血常规、铁代谢为核心监测指标，指导铁剂补充、放血及螯合治疗调整；HMNDYT2无肝脏及铁代谢异常，重点监测神经系统症状与脑MRI。推荐采用全球肌张力障碍评定量表客观评估性个体化制定。共识推荐采用14个脑区(苍白球内外侧部、壳核、尾状小脑上/中脚),每区评0～2分的半定量评分系统(总分0～28分)评估T1高信号，可量化锰沉积与治疗反应。锰具有顺磁性，脑内沉积在T1WI呈特征性高信号，尤以双侧苍白球显著,是诊断与疗效评估的敏感(1)该评分系统为半定量工具，评估者间一致性仍待验证，结果解读应常规、肾功能(含尿蛋白检测)、电解质及铜、锌、钙、镁、磷等指标；铁剂治疗需每3个月监测铁代谢，避免铁过载。因非锰特异性螯合治疗7.7骨密度和甲状腺功能监测(R39-40)骨评估，间隔根据临床情况个体化确定。因依地酸甲状腺功能监测：建议每年监测1次，起始年龄结合临床与发育情况个体化执行。SLC30A10基因敲除小鼠模型可见明显的甲状腺功能减退[9],测9对我国临床实践的指导意义与实施建议9.1