精神分裂症的神经生化假说及受体靶点

精神科基础知识复习美丽心灵精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第1页精神科基础知识复习精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第2页浅析精神分裂症神经

生化假说及受体靶点徐汇区精神卫生中心杜鹏精神科基础知识复习精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第3页2026/11/10一、多巴胺(Dopamine,DA)假说多巴胺是神经系统中主要兴奋性神经递质多巴胺假说认为精神分裂症患者皮层和皮层下多巴胺之间以及多巴胺本身活动发生失衡多巴胺活动亢进与阳性症状相关多巴胺功效低下与阴性症状相关精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第4页2026/11/10灵感起源:20世纪50年代,因为偶然发觉一类称为吩噻嗪(phenothiazines)药品能够控制精神分裂症阳性症状,于是人们将病因重点放在了多巴胺相关性异常方面。20世纪70年代SolomonSnyder提出脑内DA量增加及DA受体活性提升是引发精神分裂症症状原因。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第5页脑内多巴胺能神经元分布主要有四条通路:中脑－边缘系统中脑－皮质系统黑质－纹状体系统结节－漏斗系统精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第6页精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第7页中脑－边缘系统起始于中脑,止于嗅脑和其它边缘叶皮质主要与觉醒、记忆、情绪和动机行为相关适度降低其功效可缓解精神症状中脑－皮质系统与认知、交往、应激反应相关适度阻断其功效可缓解精神症状过分阻断可致静坐不能精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第8页2026/11/10黑质－纹状体系统起始于中脑黑质,止于纹状体主管锥体外系运动被阻断,运动功效将发生紊乱结节－漏斗系统胞体位于丘脑下部,止于正中隆起调整垂体内分泌功效精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第9页支持多巴胺假说证据有:多宗研究发觉精神分裂症患者血浆高香草酸（HVA，DA主要代谢产物)浓度升高。氯丙嗪（Chlorpromazine)等药品经过阻断多巴胺受体功效来降低精神分裂症症状；阻断多巴胺作用氯丙嗪等药品会造成与帕金森氏症相同不良反应，帕金森氏症(Parkinson'sdisease)是因为脑部基底核缺乏多巴胺所致；多巴胺激活剂苯丙胺（安非他明Amphetamine，使CNSDA释放增加)可造成产生精神分裂症相同症状。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第10页2026/11/10精神分裂症患者脑内DA量并不总是很高,尸检和正电子发射断层摄影研究对精神分裂症患者脑组织中DA受体表示研究也未得到一致结果。非经典性抗精神病药品,如氯氮平,对DA受体抑制作用很弱,但对精神分裂症阴性和阳性症状都有很好疗效。DA对精神分裂症作用似乎更集中在参加疾病阳性症状上。多巴胺假说疑问:精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第11页2026/11/10精神分裂症多巴胺修正学说:精神分裂症早期（急性期)主要是DA功效亢进以阴性缺损症状为主精神分裂症，很可能DA功效减退含有精神分裂症基因型患者，其精神病理现象产生与DA功效无亲密关系病毒感染、自体免疫功效障碍、细胞中毒、神经细胞生长发展障碍、中枢神经调整功效障碍均能造成继发性DA功效改变，引发精神分裂症症状因为DA假说不能解释全部分裂症发病机制,故又提出了修正学说。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第12页2026/11/10现已发觉DA受体有5种亚型:D1受体与AC偶联,主要位于人脑皮层D2受体与AC负偶联,主要位于人脑纹状体和边缘系统D3受体主要位于人脑伏状核,在尾核和壳核亦有少许存在D4受体与非经典抗精神病药品,如氯氮平,有较高亲和力D5受体与D1受体类似,主要位于海马和丘脑,D5与DA亲和力高于D1,但不如D1分布广泛精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第13页2026/11/10采取PET方法研究DA受体，发觉未经神经阻滞剂治疗过精神分裂症患者大脑纹状体D2受体数量增加。经典抗精神病药，如氟哌啶醇，其药理机制主要为拮抗CNSD2受体。增加D2受体功效能够恶化阳性症状。在以阴性症状及认知功效损害为主精神分裂症病人中，发觉中脑皮层DA功效低下，这些部位主要为D1.D5受体。最理想治疗方法可能是分别增加和降低不一样DA受体亚型功效。受体功效精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第14页2026/11/10非经典抗精神病药品对DA假说挑战:氯氮平主要药理机制是拮抗5-HT2A受体及D4受体，从而发挥抗精神病作用。Farde等用PET方法测定DA受体时发觉，用经典抗精神病药治疗精神分裂症患者后，D2受体结合率为70%-89%；而用氯氮平者，D2受体结合率为20%-67%；二者存在显著差异。氯氮平和D2受体亲和力较弱，而与D4受体亲和力较强，推测D4受体可能是氯氮平发挥抗精神病作用主要部位之一。氯氮平对精神分裂症阴性症状亦有很好作用，这是与氯氮平阻滞5-HT2A受体亲密相关。由此推测精神分裂症发病机制可能是：CNS不一样部位DA受体与5-HT受体之间失平衡精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第15页2026/11/10二、5-羟色胺（5-HT)假说

早在1954年Wolley等就提出精神分裂症可能与5-HT代谢障碍相关假说，最近10年来，非经典（新型)抗精神病药在临床上广泛应用，再次使5-HT在精神分裂症病理生理机制中作用受到重视。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第16页2026/11/105-HT2A受体可能与情感、行为控制及调整DA释放相关。5-HT作用于5-HT2A受体可促进DA合成和释放，5-HT2A受体拮抗剂可降低苯丙胺作用。5-HT2A受体拮抗剂能降低中脑皮层及中脑边缘系统DA释放。利培酮对5-HT2A受体亲和力，为D2受体亲和力20倍，其能抑制由仙人掌毒碱引发大鼠甩头行为（由5-HT2A调整)，以及由去水吗啡引发刻板行为（由D2调整)。现已经有较多研究表明，利培酮能改进阳性症状及阴性症状。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第17页2026/11/10用5-HT2A调和多巴胺输出5-HT能神经元使神经分布在多巴胺能神经元上，经由多巴胺神经元上轴突和树突5-HT2A受体调整多巴胺释放。非经典抗精神药品能阻断D2和5-HT2A。阻断D2受体而降低多巴胺活性，阻断5-HT2A增加多巴胺释放。后一个作用在某种程度上缓解了前一个对D2绝对阻断。不过哪一个作用占主导当前仍不清楚，似乎与不一样脑区有特定关系。现已明确，非经典抗精神药品5-HT2A拮抗作用，概念化为功效失调神经通路中多巴胺输出"微调”。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第18页2026/11/10三、氨基酸类神经递质假说最近几年,谷氨酸在S病理生理学中已经取得了关键理论角色。非经典抗精神病药品作用机制之一就是增加中枢谷氨酸功效。在疾病早期,谷氨酸过分活性可能造成兴奋性中毒,可能干扰了正常神经发育,并与疾病进展相关。谷氨酸能神经元也调整多巴胺能神经元神经传递,使这一情况愈加复杂化。精神分裂症的神经生化假说及受体靶点第19页2026/11/10

神经生化和精神药理学研究研究前景神经生化和精神药理研究往往是相辅相成、并行发展,对S病生机制有主要作用。药品往往是经过对单个作用靶点筛选而发觉,却经常含有多受体或多