嗜铬细胞瘤规范化诊治专家共识（2025版）

嗜铬细胞瘤规范化诊治专家共识（2025版）前言随着分子生物学、影像学技术以及外科学领域的飞速发展，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤的临床诊治理念在过去数年间经历了深刻的变革。为了进一步规范我国临床医师的诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，特制定本版专家共识。本共识在既往指南的基础上，结合最新的循证医学证据，重点对遗传学筛查、生化诊断标准的优化、术前药物准备的精细化以及多学科综合治疗（MDT）策略进行了深入阐述，旨在为各级医疗机构提供科学、严谨且可落地的临床指导建议。一、病理生理学与流行病学概述嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质或交感神经节以外的嗜铬组织，其核心病理生理机制在于肿瘤细胞合成、储存和释放大量的儿茶酚胺类物质，包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺。这些激素的过量分泌导致患者出现持续性或阵发性高血压、代谢紊乱以及心血管系统的一系列严重并发症。流行病学数据显示，嗜铬细胞瘤在高血压人群中的患病率约为0.2%至0.6%，年发病率约为每百万人2至8例。尽管该病被视为罕见病，但由于其临床表现异质性强，且部分肿瘤具有恶性潜能，因此早期识别与规范化管理至关重要。值得注意的是，约35%至40%的嗜铬细胞瘤患者具有遗传背景，这改变了以往认为该病多为散发性的传统认知。二、遗传学与基因筛查策略随着二代测序技术的普及，遗传学诊断已成为嗜铬细胞瘤诊治体系中不可或缺的一环。2025版共识强烈建议，所有确诊的嗜铬细胞瘤患者均应进行遗传性基因综合征的筛查。目前已知与嗜铬细胞瘤相关的致病基因至少涉及12个以上，依据其细胞分子通路主要分为两大类：一类为假性缺氧通路相关基因，如VHL、EPAS1、SDHx（SDHB、SDHD等）、FH、IDH等；另一类为激酶信号通路相关基因，如RET、NF1、MAX、TMEM127等。VHL综合征：表现为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，且多仅分泌去甲肾上腺素，常伴发中枢神经系统血管母细胞瘤及肾细胞癌。多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）：由RET基因突变引起，常表现为甲状腺髓样癌合并嗜铬细胞瘤，且嗜铬细胞瘤多为双侧、肾上腺内病变，恶性程度相对较低。神经纤维瘤病1型（NF1）：患者常有皮肤咖啡牛奶斑，嗜铬细胞瘤发生率较高，且多为单侧。琥珀酸脱氢酶复合物基因突变（SDHx）：尤其是SDHB基因突变，其相关性肿瘤往往具有高度的侵袭性和转移潜能，且易发生头颈部副神经节瘤。基因筛查的指征与流程：对于以下患者，必须进行基因检测：发病年龄小于45岁；双侧肾上腺肿瘤；肾上腺外肿瘤；有嗜铬细胞瘤家族史；合并其他内分泌肿瘤或特定体征；以及具有恶性潜能或复发的患者。检测应首选包含已知致病基因的多基因panel检测。若发现突变，需进一步对患者直系亲属进行遗传咨询和级联筛查，以实现疾病的早期预警。三、临床表现与体征嗜铬细胞瘤的临床表现复杂多样，主要取决于肿瘤分泌的儿茶酚胺种类及其释放模式。1.典型症状：“头痛、心悸、多汗”三联征是本病的典型特征，但在临床实际中，仅有约50%的患者同时具备这三项症状。高血压：是最常见的症状，可表现为持续性高血压、阵发性高血压或持续性高血压基础上的阵发性加重。阵发性发作时，收缩压可骤升至200-300mmHg，伴随剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓、心动过速，严重者可出现高血压危象、急性左心衰竭或脑血管意外。体位性低血压：部分患者，尤其是长期高血压导致血管壁重构者，可伴有直立性低血压。2.代谢紊乱：儿茶酚胺促进糖原和脂肪分解，可导致基础代谢率升高，患者出现发热、消瘦、高血糖，甚至类糖尿病症状。3.心血管并发症：长期未控制的儿茶酚胺过量可导致儿茶酚胺性心肌病，表现为心力衰竭、心律失常（如室性心动过速）或心肌损伤。4.无症状肾上腺偶发瘤：随着体检的普及，约30%至50%的嗜铬细胞瘤是在影像学检查中无意发现的，这些患者可能无明显临床症状，但生化检查仍可提示激素分泌异常。四、生化诊断生化检查是确诊嗜铬细胞瘤的金标准。其原理是检测尿液或血液中儿茶酚胺及其代谢产物的浓度。1.推荐指标：首选测定血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素类物质，包括甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素。相较于儿茶酚胺原形，MNs具有半衰期长、受生理波动影响小、特异性更高等优势。2.标本采集：血浆MNs：采血前患者需静卧休息至少15-30分钟，并在穿刺前保持仰卧位，避免因体位变化或应激状态导致假阳性。建议使用EDTA抗凝管，采集后立即置于冰水浴中并在低温条件下离心分离血浆。尿液MNs：需留取24小时尿液，并测定肌酐以评估留取是否充分。采集期间应避免食用含咖啡因、香蕉、香草等可能干扰检测的食物和药物。3.结果判读：若MNs水平在正常参考值上限的3倍以上，结合临床表现，诊断特异性极高，可直接确诊。若MNs水平轻度升高（正常上限的1-3倍之间），需排除干扰因素，并建议在复查或结合抑制试验（如可乐定试验）综合判断。4.其他检测：血浆或尿儿茶酚胺测定可作为辅助手段，但因受影响因素多，敏感性和特异性均不如MNs，不作为首选。对于分泌多巴胺为主的特殊类型肿瘤，需测定尿高香草酸（HVA）。表：嗜铬细胞瘤生化诊断指标的敏感性与特异性对比检测指标敏感性(%)特异性(%)优点缺点血浆游离MNs96-10085-95采集方便，受肾功能影响小，诊断效率高对采血条件要求高（卧位、冰浴），易受精神应激干扰尿液分馏MNs90-9590-98特异性极高，不受瞬间血压波动影响留取24小时尿液繁琐，肾功能不全患者可能假阳性血浆/尿儿茶基胺75-8570-80价格相对低廉半衰期短，波动大，假阳性率高尿VMA40-6085-90历史传统指标敏感性过低，易漏诊，仅作为辅助参考五、影像学定位诊断在生化诊断确立后，影像学检查的目的在于明确肿瘤的解剖位置、大小、数量及其与周围组织的关系，并评估是否存在转移病灶。1.计算机断层扫描（CT）：平扫CT：嗜铬细胞瘤通常表现为圆形或类圆形的实性肿块，密度均匀或不均匀，较大肿瘤常因出血、坏死而出现囊性变或钙化。增强CT：肿瘤血供丰富，动脉期明显强化，实质期强化程度较动脉期有所下降但持续存在，具有“快进慢出”或“快进同出”的特征。CT是肾上腺肿瘤的首选定位检查方法，其空间分辨率高，能清晰显示解剖细节。2.磁共振成像（MRI）：对于肾上腺外的副神经节瘤、怀疑伴有脑转移或血管侵犯的患者，MRI优于CT。典型的嗜铬细胞瘤在T2加权像上呈明显高信号，即“灯泡征”，具有一定特征性。MRI无电离辐射，适用于儿童、孕妇及需反复随访的患者。3.功能成像：123I-MIBG（间碘苄胍）显像：MIBG与去甲肾上腺素具有相似的摄取和储存机制。对于疑似恶性、多发、复发或转移性嗜铬细胞瘤，MIBG显像具有极高的特异性，且可进行全身扫描。68Ga-DOTATATEPET/CT：针对表达生长抑素受体的肿瘤，特别是SDHx基因突变相关的肿瘤，DOTATATEPET/CT显示出极高的敏感性。对于MIBG显像阴性但临床高度怀疑恶性的病例，推荐行68Ga-DOTATATEPET/CT或18F-FDGPET/CT检查。18F-FDGPET/CT：对于分化程度低、恶性程度高、MIBG摄取差的肿瘤，FDGPET/CT是重要的补充手段，常用于评估肿瘤的代谢活性及转移情况。影像学定位诊断的策略应遵循从无创到有创、从局部到全身的原则。对于单侧肾上腺肿瘤且生化特征典型者，CT平扫加增强通常足以满足术前定位需求；而对于可疑恶性或转移性病灶，则必须结合功能显像进行全面评估。六、术前药物准备与管理术前充分的药物准备是保证嗜铬细胞瘤手术安全、降低围术期死亡率的关键环节。未经充分准备的手术患者，术中极易诱发高血压危象、心律失常、心源性休克甚至死亡。本共识强调，所有拟行手术治疗的嗜铬细胞瘤患者，若无禁忌证，均必须进行规范的术前药物准备。1.术前准备的目标：控制血压：坐位血压控制在130/80mmHg以下，立位收缩压不低于90mmHg。控制心率：静息心率控制在60-80次/分。扩容：纠正血容量不足，使红细胞压积降低并接近正常水平。改善症状：消除头痛、心悸、多汗等临床症状。2.药物选择与使用方法：α-肾上腺素能受体阻滞剂：是术前准备的基础用药，首选非选择性α受体阻滞剂酚苄明。酚苄明作用持久，能有效阻断α1和α2受体，起始剂量通常为10mg，每日2次，逐渐递增，直至血压和心率达标，一般术前需服药10-14天。若患者出现明显的体位性低血压或心动过速，可考虑联用α1选择性受体阻滞剂（如多沙唑嗪、特拉唑嗪或乌拉地尔），以减少对α2受体的阻断，降低心动过速的发生率。β-肾上腺素能受体阻滞剂：禁止在未使用α受体阻滞剂的情况下单独使用，否则可能因α受体介导的血管收缩未被阻断，导致血压进一步升高甚至诱发高血压危象。β受体阻滞剂主要用于控制α受体阻滞剂治疗后仍无法缓解的心动过速（如心率>100次/分），首选选择性β1受体阻滞剂（如美托洛尔、阿替洛尔）。钙通道阻滞剂（CCB）：对于无法耐受α受体阻滞剂（如严重副作用）或单用α受体阻滞剂血压控制不佳的患者，CCB是有效的替代或补充药物。硝苯地平控释片、氨氯地平均可选用，尤其适用于伴有冠心病或心律失常的患者。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）：可作为辅助降压药物，但通常不作为主要术前准备药物。盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：螺内酯等药物在某些情况下可用于辅助扩容和降压，但其核心地位不如上述药物。3.高钠饮食与扩容：在使用α受体阻滞剂扩张血管后，大量血液淤积在外周，有效循环血量减少。因此，术前必须鼓励患者进食高钠饮食，或在无法经口摄入的情况下静脉输注生理盐水或胶体液，以扩充血容量，预防肿瘤切除后的低血容量性休克。4.术前准备评估标准：术前准备充分的判断标准不仅依赖血压和心率的数值，还应结合临床表现。达标标准：1.坐位血压≤120/80mmHg，立位收缩压≥90mmHg。2.心率60-80次/分。3.无体位性低血压症状，或仅有轻微头晕而无黑蒙。4.心电图无ST-T段改变或心律失常。5.血容量扩充后红细胞压积较治疗前下降，接近正常范围。6.鼻塞、四肢发凉等微循环障碍表现改善。表：常用术前准备药物比较药物类别代表药物起始剂量常用维持剂量作用特点注意事项非选择性α阻滞剂酚苄明10mg2次/日30-100mg/日作用时间长，作用彻底，易引起体位性低血压需滴定剂量，易致反射性心动过速，需注意扩容选择性α1阻滞剂多沙唑嗪1-2mg1次/日4-16mg/日对心率影响较小，半衰期较短作用较温和，可能需要联合用药β1受体阻滞剂美托洛尔12.5mg2次/日50-200mg/日控制心率，减少心肌耗氧必须在α阻滞剂后使用，哮喘患者慎用钙通道阻滞剂硝苯地平10mg3次/日30-60mg/日扩冠，不影响糖脂代谢可作为不耐受α阻滞剂者的替代方案七、手术治疗手术切除是治疗嗜铬细胞瘤唯一有效的方法。随着微创技术的进步，腹腔镜手术已成为治疗嗜铬细胞瘤的金标准。1.手术时机：必须在充分的术前药物准备完成后进行。一般建议血压控制稳定、心功能正常、血容量恢复后安排手术，通常术前准备时间为2-4周。2.手术方式选择：腹腔镜手术：适用于直径小于6-8cm、未侵犯周围血管和器官的良性肿瘤。腹腔镜手术具有创伤小、视野清晰、术后恢复快等优点。经腹腹腔镜路径操作空间大，解剖标志清晰；经后腹腔镜路径则不进入腹腔，对腹腔干扰小，术后肠道功能恢复更快，但操作空间相对狭窄。机器人辅助手术：利用机器人系统的灵活手腕和高清3D视野，特别适用于解剖结构复杂、肿瘤位置深在或保留肾上腺功能的手术。开放手术：对于肿瘤巨大（直径>8-10cm）、怀疑恶性、侵犯周围大血管或粘连严重的病例，开放手术仍是更安全的选择，以减少术中出血和肿瘤破裂的风险。3.术中管理：麻醉：应选择全身麻醉，避免使用兴奋交感神经系统的药物（如氯胺酮）。肌松药中宜选用不引起组胺释放的药物（如维库溴铵、罗库溴铵）。必须建立有创动脉血压监测和中心静脉压监测，实时监测血流动力学变化。手术操作要点：处理肿瘤前应尽早游离并结扎肿瘤中央静脉，以阻断儿茶酚胺回流进入循环，防止术中血压剧烈波动。操作应轻柔，避免挤压肿瘤导致大量激素释放入血。血流动力学调控：麻醉医师需根据血压波动情况灵活使用血管活性药物。在探查和分离肿瘤时，若血压骤升，可静脉输注酚妥拉明、硝普钠或乌拉地尔；在肿瘤静脉结扎切除后，若血压骤降，应立即加快输液速度，使用去甲肾上腺素或肾上腺素维持血压，确保重要脏器灌注。八、围术期并发症处理尽管有充分的术前准备，围术期仍可能出现多种并发症，需及时识别并处理。1.高血压危象：收缩压持续超过200mmHg或舒张压持续超过120mmHg，伴有靶器官损害征象。处理原则包括：静脉使用短效降压药（如硝普钠、尼卡地平、酚妥拉明），控制性降压，同时给予镇静止痛治疗，消除应激因素。2.儿茶酚胺性心肌病与心力衰竭：表现为急性肺水肿或心源性休克。治疗上应给予强心、利尿、扩血管治疗。对于严重心衰患者，可考虑使用主动脉内球囊反搏（IABP）或体外膜肺氧合（ECMO）等机械辅助循环支持。3.术后持续低血压：多因肿瘤切除后血容量相对不足及受体下调所致。此时应积极补充晶体液和胶体液，必要时使用去甲肾上腺素维持血压，切忌盲目使用多巴胺，以免诱发心律失常。4.低血糖：术后儿茶酚胺水平骤降，胰岛素敏感性相对增加，可能发生低血糖。术后应定期监测血糖，尤其是全麻清醒前后和进食不足时，必要时补充葡萄糖。九、术后随访与长期管理嗜铬细胞瘤的术后随访是终身性的，旨在监测肿瘤复发、转移以及治疗术后残留的内分泌功能异常。1.术后生化指标复查：所有患者术后均需复查血浆或尿液MNs。若术后2周内生化指标恢复正常，提示肿瘤切除完全；若指标仍持续升高，则提示可能有残留病灶或转移病灶。2.随访频率：术后第1年内，应在术后1个月、6个月及12个月进行随访。此后若无复发迹象，可每年随访一次。对于具有遗传背景（如SDHB突变）、肿瘤巨大、病理提示恶性潜能高或已发生转移的患者，应适当缩短随访间隔（如每3-6个月一次）。3.随访内容：临床症状：询问有无高血压、头痛、心悸等症状复发。生化检查：定期检测血浆或尿液MNs。影像学检查：对于高危患者，建议每年进行一次影像学检查（CT或MRI）；若怀疑复发或转移，应及时进行全身功能显像（如MIBG或PET/CT）。4.遗传咨询：对于确诊为遗传性综合征的患者，建议其直系亲属进行基因筛查。对于基因携带者，应建立健康档案，进行终身定期监测，以便早期发现病变并及时处理。十、恶性嗜铬细胞瘤的治疗恶性嗜铬细胞瘤是指肿瘤发生转移，或在没有嗜铬组织的部位出现浸润性生长。其诊断主要依赖于存在非嗜铬组织的远处转移灶（如骨、肺、肝、淋巴结等），而非病理形态学特征。1.手术治疗：对于局限性转移灶，若能完整切除，仍推荐首选手术治疗。减瘤手术虽然不能根治，但对于缓解激素分泌过量带来的症状、减轻肿瘤负荷、提高生活质量具有积极意义。2.放射性核素治疗：131I-MIBG治疗：适用于MIBG显像阳性的转移性患者。利用MIBG释放的β射线杀伤肿瘤细胞。治疗前后需充分的甲状腺封闭和水化。177Lu-DOTATATE或90Y-DOTATATEPR