恶性肿瘤骨转移防治中国专家共识（2025版）

恶性肿瘤骨转移防治中国专家共识（2025版）恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤患者最常见的远处转移形式之一，其不仅预示着肿瘤分期偏晚、预后较差，更因其引发的骨相关事件严重削减患者的生活质量。随着抗肿瘤治疗手段的不断革新与靶向、免疫药物的广泛应用，恶性肿瘤患者的生存期显著延长，骨转移的发生率与累积患病率呈现逐年上升趋势。为进一步规范我国恶性肿瘤骨转移的预防、诊断、治疗及全程管理，本共识基于最新循证医学证据与国内多学科专家的临床实践经验，对骨转移的发病机制、评估体系、治疗策略及并发症管理进行了系统性梳理与更新，旨在为临床医师提供科学、可落地的实操指南。一、流行病学与疾病负担骨转移在晚期恶性肿瘤患者中的发生率与原发肿瘤类型密切相关。在常见实体瘤中，乳腺癌与前列腺癌的骨转移发生率最高，分别可达65%至75%与68%至90%；其次为肺癌（30%至40%）、甲状腺癌（40%）及肾癌（20%至25%）。多发性骨髓瘤等血液系统疾病亦常伴有显著的骨质破坏。骨转移最常累及中轴骨，包括脊柱（尤其是胸椎和腰椎）、骨盆及肋骨，四肢长骨（如股骨近端、肱骨近端）也较为常见。这种分布趋势主要与红骨髓的解剖分布及Batson椎静脉丛的血流动力学特征有关。骨转移发生后，由于骨微环境的破坏及肿瘤细胞的机械性压迫，患者极易发生骨相关事件。SREs主要包括病理性骨折、脊髓压迫综合征、为了缓解骨痛或预防骨折而进行的骨外科手术、为了缓解骨痛或预防骨折而进行的局部放疗，以及恶性肿瘤引起的高钙血症。每一次SRE的发生不仅大幅增加医疗资源的消耗与经济负担，更独立地缩短患者的总生存期。二、发病机制与肿瘤-骨微环境交互作用骨转移的形成并非单纯的肿瘤细胞“种植”过程，而是肿瘤细胞与骨髓微环境之间复杂的、双向的恶性交互过程，即“恶性循环”。正常骨代谢处于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收的动态平衡之中。肿瘤细胞到达骨髓微环境后，通过分泌多种细胞因子（如甲状旁腺激素相关蛋白、白介素-6、白介素-11、血管内皮生长因子等），干扰正常骨代谢。根据肿瘤类型及微环境反应的不同，骨转移在影像学上主要表现为溶骨性、成骨性或混合性病变。乳腺癌、肺癌、甲状腺癌及肾癌等多表现为溶骨性破坏。其核心机制在于肿瘤细胞分泌的PTHrP等因子刺激成骨细胞表达核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），RANKL与破骨细胞前体表面的RANK结合，促进破骨细胞的分化、活化与成熟。过度活化的破骨细胞导致骨吸收剧增，释放出埋藏于骨基质中的转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等生长因子。这些因子反过来刺激肿瘤细胞增殖，并促使其分泌更多PTHrP，从而形成肿瘤增殖与骨破坏的恶性循环。前列腺癌骨转移多以成骨性病变为主，其机制涉及肿瘤细胞分泌内皮素-1、骨形态发生蛋白（BMPs）及Wnt信号通路的异常激活，诱导成骨细胞异常增生，形成结构紊乱、力学性能低下的新生骨。然而，即使在成骨性病灶中，破骨细胞的活性依然处于异常升高的状态，这为骨靶向药物在成骨性转移中的应用提供了理论基础。三、临床表现与诊断评估路径（一）临床表现骨转移早期常缺乏特异性症状，随着病灶进展，患者可表现出以下临床特征：1.骨痛：最常见且最早出现的症状。典型表现为夜间痛、静息痛及渐进性加重，常规镇痛药物效果不佳。疼痛多因骨膜牵张、神经压迫或微骨折引起。2.病理性骨折：常为首发症状，轻微外力（如翻身、咳嗽）即可引发，多发于承重骨如股骨颈、椎体。3.脊髓压迫及神经根症状：表现为病变节段以下的放射性疼痛、感觉减退、肌力下降甚至瘫痪，以及大小便功能障碍，属肿瘤急症，需立即干预。4.高钙血症：表现为恶心、呕吐、口渴、多尿、便秘及意识障碍，严重者可致死。（二）影像学诊断评估影像学检查是骨转移诊断的核心环节，不同模态各有其优势与局限。表1：常用骨转移影像学评估方法对比检查方法优势局限性临床适用场景X线平片简便、经济、可直观显示骨皮质破坏敏感性极低，骨矿物质流失>50%方显影病理性骨折筛查，无法作为早期诊断依据CT空间分辨率高，极佳显示骨皮质细微结构及溶骨性破坏对骨髓内早期转移不敏感，存在辐射剂量评估骨折风险、引导骨穿刺活检、脊柱稳定性评估MRI软组织对比度极高，可早期发现骨髓水肿及软组织肿块扫描范围受限、耗时长、易受金属伪影干扰脊髓压迫确诊、神经根受压评估、早期骨髓内转移筛查骨显像（ECT）全身筛查优势，灵敏度高，一次成像评估全身骨骼特异性差，无法区分良恶性，关节炎/外伤可致假阳性常规全身骨转移初筛，疗效随访监测PET/CT兼顾全身代谢与形态学改变，灵敏度高，可同时评估原发灶价格昂贵，脑实质及泌尿系统本底高寻找原发灶、全身精准分期、早期疗效评估（三）生化标志物骨代谢标志物可间接反映骨转移的活跃程度与疗效。1.骨吸收标志物：尿I型胶原交联氨基末端肽/肌酐比值最为常用。高水平NTX往往提示破骨细胞活动活跃，骨转移负荷大，且对双膦酸盐等抗吸收治疗的效果可能更具指示意义。2.骨形成标志物：血清骨特异性碱性磷酸酶水平升高常提示成骨细胞活动增加或成骨性骨转移。3.常规生化：血清钙水平监测至关重要，应注意区分假性低钙血症（如白蛋白降低）与真性高钙血症。血清碱性磷酸酶（ALP）亦常作为骨转移筛查与随访的辅助指标。（四）病理学诊断在影像学提示骨转移但原发灶不明，或在治疗方案制定前需要明确分子分型（如乳腺癌ER/PR/HER2状态、肺癌EGFR/ALK突变等）时，骨病灶穿刺活检是不可或缺的金标准。由于骨转移灶常伴有明显坏死及纤维化，建议在CT或超声引导下，采用带芯针穿刺活检以获取足够组织标本。若标本量不足，可考虑结合免疫组化及高通量测序技术以提供精准诊疗依据。四、全身性抗肿瘤与骨靶向治疗策略（一）地舒单抗的临床应用与规范地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，通过特异性结合RANKL，阻断RANKL与RANK之间的相互作用，从而抑制破骨细胞的形成、功能及存活。相较于传统的双膦酸盐，地舒单抗在阻断骨吸收的强度上具有优势，且不经肾脏代谢，对于肾功能不全的患者无需调整剂量。地舒单抗的标准给药方案为120mg，皮下注射，每4周一次。在治疗初期，前三次给药可考虑在首日、第8日、第15日给予负荷剂量以快速控制骨破坏。临床研究证实，相较于唑来膦酸，地舒单抗在延迟首次SRE发生时间、延缓疼痛恶化及减少肾功能不良事件方面表现更优。但需要注意的是，地舒单抗停药后存在“反弹效应”，即骨吸收指标迅速回升并可能引发多发性椎体压缩性骨折。因此，建议在停药后密切监测脊柱影像学变化，必要时可转换为双膦酸盐序贯治疗。（二）双膦酸盐药物的合理选择双膦酸盐通过与骨羟基磷灰石结合，在破骨细胞进行骨吸收时被内吞入细胞内，抑制甲羟戊酸途径（尤其是法尼基焦磷酸合酶FPPS），导致破骨细胞凋亡或功能丧失。根据作用强度及机制，分为非含氮类（如氯膦酸）与含氮类（如帕米膦酸二钠、伊班膦酸、唑来膦酸）。唑来膦酸是当前临床应用最广的第三代双膦酸盐，推荐剂量为4mg，静脉滴注不少于15分钟，每3至4周一次。多项大型随机对照试验已证实其能够显著降低乳腺癌、前列腺癌及肺癌等患者的SREs发生率。在具体给药策略上，对于低负荷或病情稳定的骨转移患者，可考虑将给药间隔延长至每12周一次，以在维持疗效的同时降低药物相关毒性。需要特别警惕的是其潜在的肾脏毒性，每次给药前必须检测肌酐清除率，若肌酐清除率<60ml/min，需根据说明书进行剂量调整或延长输注时间。此外，颌骨坏死及非典型性股骨骨折也是长期使用双膦酸盐需密切防范的不良事件。（三）放射性核素治疗对于存在广泛多发骨转移且呈散在分布、传统镇痛药物及局部外放疗难以覆盖或控制不佳的患者，放射性核素治疗提供了一种全身靶向镇痛途径。常用的核素包括锶-89、钐-153及镭-223。其中，镭-223具有与钙相似的化学性质，能够选择性结合新生成的骨基质，尤其是骨转移灶周围过度活跃的骨组织。镭-223发射的高能α射线具有极高的线性能量传递，能够在极短作用半径（<100μm）内对肿瘤细胞造成致死性双链DNA断裂，而对其周围正常组织损伤极小。大型临床试验证实，镭-223不仅能显著改善伴症状性骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的骨痛，还能显著延长其总生存期。需要注意的是，核素治疗可引起一过性的骨髓抑制（如血小板及白细胞减少），因此对于骨髓储备功能已严重受损的患者应慎用。（四）针对原发肿瘤的系统抗肿瘤治疗系统抗肿瘤治疗是控制骨转移的根本基石，应根据原发肿瘤的病理类型及分子特征进行个体化选择。在乳腺癌领域，对于激素受体阳性患者，内分泌治疗是首选。第三代芳香化酶抑制剂、氟维司群，以及针对内分泌耐药的CDK4/6抑制剂和PI3K/mTOR抑制剂的应用，能够有效控制包括骨转移在内的全身病灶。对于HER2阳性患者，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗，或对于脑转移/骨转移负荷较大者使用图卡替尼等TKI药物，可显著获益。在前列腺癌领域，雄激素剥夺治疗是基础。对于mCRPC骨转移患者，新型内分泌治疗药物如阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等，能够有效穿透血骨屏障，控制骨病灶进展。在肺癌领域，驱动基因阳性（如EGFR突变、ALK融合）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，骨转移发生率较高。第三代EGFR-TKI（如奥希替尼、阿美替尼）或第三代ALK-TKI（如洛拉替尼）全身穿透力强，能迅速控制骨转移引起的溶骨性破坏。对于驱动基因阴性的NSCLC伴骨转移，免疫检查点抑制剂联合化疗可作为一线方案，利用免疫效应细胞穿透骨微环境清除肿瘤细胞。五、局部外科干预与放射治疗（一）骨转移瘤的外科手术指征与技术演进外科干预的目的是缓解疼痛、恢复或维持神经功能、获取病理诊断、重建骨结构的稳定性，从而改善患者的生活质量。手术决策需基于多学科团队评估及患者的全身状况预期寿命。表2：四肢长骨病理性骨折Mirels评分系统变量1分2分3分部位上肢下肢粗隆周围疼痛轻度中度影响功能病变性质成骨性混合性溶骨性病灶大小/骨周径<1/31/3-2/3>2/3注：总分≥9分提示具有较高的病理性骨折风险，强烈建议行预防性内固定手术。对于四肢长骨的转移性病灶，Mirels评分（见表2）是决定是否进行预防性内固定的重要依据。手术原则要求操作创伤小、固定坚强，并尽可能保留关节功能。对于股骨颈或粗隆间存在高度骨折风险的患者，采用髓内钉固定或人工关节置换术是首选。对于累及关节面、预期寿命较长的患者，可采用肿瘤型人工关节假体置换，以实现即刻稳定与早期下地活动。对于脊柱转移瘤的手术治疗，传统的单纯后路椎板切除减压往往由于无法解除前方的肿瘤压迫而效果不佳，目前已被椎体整块切除或分块切除后路内固定重建术替代。当患者出现进行性神经功能恶化、保守治疗无效的难治性疼痛、脊柱力学不稳（如椎体塌陷>50%或矢状位/冠状位失稳）时，是外科手术的绝对指征。随着微创理念的深入，经皮椎体成形术/后凸成形术在治疗椎体溶骨性破坏中发挥了重要作用。向破坏的椎体内注入骨水泥，不仅能够提供即刻的力学稳定，还能通过骨水泥聚合产生的热效应及化学毒性作用，直接对肿瘤细胞产生杀灭效应，从而显著缓解骨痛。（二）立体定向放射治疗（SBRT）与常规放疗放疗是骨转移镇痛最有效且最快速的局部治疗手段。约70%至80%的患者在放疗后可获得疼痛缓解，其中完全缓解率可达30%。传统的外照射放疗（EBRT）常采用30Gy/10次或20Gy/5次等方案。这种方案能够有效控制微小软组织肿块及骨膜疼痛，但对于体积较大或对放射线不敏感的肿瘤（如肾癌、肉瘤等），其剂量分布及局部控制率存在局限。近年来，立体定向放射治疗（SBRT）在脊柱转移瘤的治疗中取得了革命性进展。SBRT通过高度适形的高剂量照射，在给予肿瘤根治性剂量（如16-24Gy/1次或24-30Gy/3次）的同时，将脊髓、神经根等关键危及器官的受量严格控制在安全阈值以内。SBRT能够克服常规放疗对放射抵抗性肿瘤的剂量限制，显著提高脊柱转移灶的局部控制率至80%以上，甚至可能诱导部分微转移灶的逆转，实现寡转移状态的长期无瘤生存。在放疗时机的选择上，对于存在硬膜外脊髓压迫（ESCC）但无明显神经体征的患者，首选SBRT或大剂量分割放疗结合地塞米松，以在解除压迫的同时保留神经功能。六、骨相关事件的预防与急症处理（一）恶性肿瘤高钙血症的紧急干预高钙血症是骨转移最危险的急性并发症之一。发生机制主要为肿瘤细胞分泌PTHrP引发体液性高钙血症（HHM），以及局部广泛的骨溶解作用。高钙血症的临床症状严重程度与血钙升高的速度及绝对值密切相关。当血清白蛋白校正钙浓度>3.0mmol/L（12mg/dL）时，患者常表现出明显的消化道症状及意识模糊；>3.75mmol/L（15mg/dL）时属于高钙危象，极易诱发恶性心律失常及急性肾功能衰竭，需按急症处理。急救方案的首要步骤是大量静脉水化，使用生理盐水（每日3-4L）以促进钙排泄并纠正脱水。在充分水化的基础上，静脉注射袢利尿剂（如呋塞米）可进一步阻止肾小管对钙的重吸收。但核心的病因治疗在于迅速使用强有力的破骨细胞抑制剂。对于重度高钙血症，地舒单抗（皮下注射120mg）或唑来膦酸（静脉注射4mg）能够快速且持久地降低血钙水平。降钙素虽起效快，但作用时间短，易出现逃逸现象，仅作为水化及骨靶向药物起效前的桥接治疗。（二）脊髓压迫综合征（MSCC）的抢救性治疗恶性肿瘤转移至椎体或硬膜外腔，压迫脊髓或马尾神经，是肿瘤急症的另一种典型表现。早期识别MSCC至关重要，一旦发生截瘫，神经功能的恢复极差。对于怀疑MSCC的患者，应立即给予大剂量糖皮质激素干预（如地塞米松10mg静脉推注，随后4-6mg每6小时静脉滴注）。激素能够迅速减轻肿瘤组织及受压脊髓的水肿，缓解血管受压与缺血状态。随后应尽快行全脊柱MRI检查明确压迫节段及程度。治疗策略上，若患者全身状况尚可、预期生存期>3个月、单节段压迫且神经功能急剧恶化，首选直接手术减压（通常行前路或侧后方入路减压+内固定重建），随后辅以放疗。对于无法耐受手术、多节段压迫或预期寿命较短的患者，则采用放疗作为姑息性治疗，SBRT在此类姑息场景下亦展现出较好的疗效与安全性。（三）双膦酸盐及地舒单抗相关并发症的防范随着骨改良药物的长期应用，其少见但严重的并发症引起了广泛关注。1.颌骨坏死（ONJ）：表现为颌骨暴露不愈超过8周。发生机制可能与药物抑制骨微损伤修复及局部血管生成有关。高危因素包括拔牙、口腔卫生不良、吸烟及长期大剂量用药。共识强烈建议，在开始双膦酸盐或地舒单抗治疗前，必须进行全面的口腔科检查，拔除无法保留的患牙并完成口腔疾病治疗。治疗期间尽量避免有创口腔操作，若必须进行，应在口腔科与肿瘤科医师共同评估下进行，并考虑暂停抗骨吸收药物。2.非典型性股骨骨折（AFF）：多见于长期（通常>3年）使用双膦酸盐的患者。典型表现为大腿或腹股沟区持续钝痛，影像学可见股骨粗隆下或股骨干横行或不完全性骨折。一旦患者出现特征性疼痛，应立即行双侧股骨全长X线或MRI检查。确诊AFF后应立即停用骨靶向药物，转骨科专科干预，并评估是否存在低钙血症或维生素D缺乏，以指导后续的骨科康复及骨重建治疗。七、全