小细胞肺癌综合治疗中国专家共识（2025版）

小细胞肺癌综合治疗中国专家共识（2025版）1.前言小细胞肺癌（SCLC）作为一种高度恶性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%左右。其生物学特征显著表现为倍增时间短、增殖比率高、侵袭性强且早期易发生远处转移。尽管在过去的几十年中，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗取得了突破性进展，但SCLC的治疗进展相对滞后，长期生存率仍不理想。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的一线及后线治疗确立标准地位，以及抗血管生成药物、新型抗体偶联药物（ADC）、PARP抑制剂及DLL3靶向药物等新药的研发，SCLC的治疗格局正在发生深刻变革。此外，放疗技术的精细化、外科手术在极早期患者中的应用价值重塑，以及基于分子分型的精准治疗探索，均为SCLC的综合治疗带来了新的契机。为了进一步规范我国SCLC的临床诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，由中国抗癌协会等多个权威学术机构组织的专家小组，在参考国际最新指南（如NCCN、ESMO）及高级别循证医学证据的基础上，结合中国临床实际，制定了《小细胞肺癌综合治疗中国专家共识（2025版）》。本共识旨在为肿瘤科医师提供科学、规范、可落地的诊疗建议。2.病理学诊断与分子分型2.1病理诊断标准SCLC的确诊必须依据病理学检查。常规HE形态学是诊断的基础，典型的SCLC癌细胞体积小、胞质少、核深染、染色质细腻、核仁不明显、坏死常见。然而，仅凭形态学有时难以与低分化非小细胞肺癌（如大细胞癌、基底样样鳞癌）或其他神经内分泌肿瘤（如典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌）区分。因此，免疫组化（IHC）在诊断中起着至关重要的作用。推荐必选的神经内分泌标志物包括突触素、嗜铬粒素A（CgA）和CD56。需要注意的是，CgA在SCLC中有时表达较弱或呈局灶阳性，而Syn和CD56通常具有较高的敏感性。为了排除非小细胞肺癌，建议联合使用TTF-1（甲状腺转录因子-1）、NapsinA、CK5/6和p40等标志物。TTF-1在SCLC中阳性率通常超过90%，而NapsinA通常阴性，这有助于与肺腺癌鉴别；p40和CK5/6阴性有助于排除鳞状细胞癌。Ki-67增殖指数是评估SCLC生物学行为的重要指标，SCLC的Ki-67指数通常极高（常>80%），这一特征有助于与其他低增殖活性的神经内分泌肿瘤鉴别。2.2分子分型与临床转化传统的SCLC被简单分为“局限期”和“广泛期”，但随着高通量测序技术的发展，SCLC的分子异质性日益受到重视。基于转录组学特征，SCLC主要可被定义为四种分子亚型：SCLC-A（ASCL1高表达）、SCLC-N（NEUROD1高表达）、SCLC-P（POU2F3高表达）和SCLC-I（YAP1高表达，炎症型）。SCLC-A型：最为常见，表达ASCL1，神经内分泌特征最强，对化疗相对敏感，但易产生耐药。SCLC-N型：表达NEUROD1，具有较高的侵袭性。SCLC-P型：表达POU2F3，神经内分泌特征较弱，被称为“肺泡癌样”亚型。SCLC-I型：表现为免疫炎症特征，高表达多种免疫检查点分子（如PD-L1,CTLA-4），理论上对免疫治疗获益可能更显著。尽管目前分子分型尚未完全普及到临床常规决策中，但在2025版的共识中，专家强烈鼓励开展相关分子检测，以便在临床试验或未来治疗选择中提供参考依据。例如，SCLC-I型患者可能更倾向于从免疫治疗联合策略中获益。3.临床分期与影像学评估准确的分期是制定SCLC治疗方案的前提。SCLC的推荐分期系统采用AJCC/UICC第8版TNM分期系统，该系统相较于退伍军人管理局（VALG）制定的二期分期法（局限期/广泛期），能更精确地评估预后和指导治疗（特别是对于T1-2N0M0的早期患者）。3.1影像学检查胸部增强CT：必查项目，用于评估原发肿瘤大小、位置、纵隔淋巴结受累情况及肺内转移。脑部增强MRI：SCLC极易发生脑转移，因此在治疗前必须进行脑部评估。MRI优于CT，对于微小转移灶的检出率更高。若患者无法进行MRI，可行增强CT。全身评估：推荐使用PET-CT（18F-FDG）进行全身评估。PET-CT在检测隐匿性淋巴结转移和远处转移（骨、肝、肾上腺等）方面显著优于常规分站检查。对于经济条件允许或分期不明确的患者，应作为首选检查。3.2分期定义局限期SCLC（LS-SCLC）：指病灶局限于同侧半胸，且能被纳入一个安全的放射治疗野内。这包括T1-2N0M0（I期）患者，以及伴有同侧纵隔/锁骨上淋巴结转移但未跨越对侧的患者。需要注意的是，对侧肺转移、恶性胸腔或心包积液均归为广泛期。广泛期SCLC（ES-SCLC）：指超过局限期定义的病变，包括对侧肺转移、远处器官转移（肝、骨、脑、肾上腺等）、恶性胸腔或心包积液。4.外科治疗原则外科治疗在SCLC中的角色经历了从“常规切除”到“放弃”，再到“精选病例”的过程。目前的共识认为，外科治疗仅适用于极早期的SCLC患者，且必须结合严格的淋巴结清扫和术后辅助治疗。4.1手术适应证对于临床分期为T1-2N0M0（周围型、纵隔淋巴结临床阴性）的SCLC患者，外科手术切除是首选治疗模式。这部分患者通过手术+辅助化疗，5年生存率显著优于单纯放疗或化疗。4.2手术方式与淋巴结清扫肺叶切除：推荐标准肺叶切除术，应尽量避免全肺切除以保留肺功能。淋巴结清扫：必须进行系统性纵隔淋巴结清扫，至少包括第2、4、7组等淋巴结，这是准确分期和局部控制的关键。楔形切除：对于肺功能储备极差或不能耐受肺叶切除的高龄T1N0患者，可考虑肺段或楔形切除，但需谨慎评估。4.3术后辅助治疗所有接受了手术切除的SCLC患者，无论病理分期如何，均推荐进行术后辅助化疗。化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP方案），通常进行4个周期。对于病理证实存在纵隔淋巴结转移（pN1-2）的患者，术后推荐进行辅助纵隔放疗（PORT）。PORT通常在辅助化疗结束后进行，照射剂量为45-50Gy。5.放射治疗原则放疗是SCLC综合治疗中不可或缺的组成部分，尤其在局限期患者的根治性治疗和广泛期患者的姑息治疗（如脑转移预防、骨转移止痛）中具有核心地位。5.1局限期SCLC的胸部放疗对于不适合手术的LS-SCLC患者，同步放化疗是标准治疗方案。放疗时机：推荐尽早开始放疗，理想情况下在化疗开始的第1或第2个周期介入。延迟放疗可能导致局部控制率下降。放疗剂量与分割方式：常规分割：1.8-2.0Gy/次，总剂量60-70Gy。超分割：1.5Gy/次，每日2次，总剂量45Gy。基于CONVERT试验，虽然超分割并未在总生存上显著优于常规分割，但在特定医疗中心仍是选择之一。鉴于超分割实施难度较大，目前国内更倾向于采用常规分割或加速超分割（如66Gy/33次）。靶区勾画：随着精准放疗时代的到来，推荐采用累及野照射（IF），即仅照射化疗后可见的肿瘤灶和阳性淋巴结区，而不进行预防性淋巴结照射（ENI）。这有助于降低食管炎和肺炎的发生率。5.2广泛期SCLC的胸部放疗对于ES-SCLC，若患者在完成4-6周期一线化疗后疗效评价为缓解（CR或PR），且仅有有限的胸部残留病灶，可考虑进行巩固性胸部放疗。虽然既往研究（如CREST）结果存在争议，但最新的研究分析显示，巩固放疗可能改善特定亚组患者的生存。因此，2025版共识对此持“谨慎推荐”态度，建议多学科讨论后决定。5.3预防性脑照射（PCI）SCLC具有极高的脑转移倾向，PCI是预防脑转移、提高生存率的重要手段。LS-SCLC：对于接受了根治性同步放化疗后达到完全缓解（CR）的患者，强烈推荐进行PCI。标准剂量为25Gy/10次。ES-SCLC：对于一线治疗后疗效评价达到缓解或稳定（SD/CR/PR）的患者，推荐进行PCI。研究证实PCI可显著降低脑转移发生率，但在未进行MRI筛选的患者中，其对总生存的获益存在争议。海马回保护（HA-PCI）：鉴于PCI可能导致神经认知功能下降（如记忆力减退），推荐采用海马回回避技术的放疗技术，以保护认知功能。6.药物治疗：一线治疗化疗是SCLC治疗的基石。依托泊苷联合铂类（顺铂或卡铂）是近30年来的一线标准方案。6.1局限期SCLC的一线化疗方案：标准方案为依托泊苷联合顺铂（EP）。若患者肾功能不全、无法耐受顺铂或高龄，可用卡铂替代顺铂（EC方案）。周期：推荐进行4-6个周期，通常与胸部放疗同步进行。同步期间通常使用依托泊苷联合顺铂，因为卡铂同步放疗的放射性肺炎风险相对略高。疗效评估：化疗结束后需进行全面疗效评估，包括胸部CT、脑部MRI及腹部超声/CT。6.2广泛期SCLC的一线免疫联合化疗近年来，PD-L1抑制剂联合化疗已成为ES-SCLC的一线标准治疗。度伐利尤单抗：基于CASPIAN研究，度伐利尤单抗联合EP方案（化疗最多4周期，随后度伐利尤单抗维持治疗）显著延长OS。该方案不限制化疗周期数，可根据患者情况决定。阿替利珠单抗：基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷（化疗4周期，随后阿替利珠单抗维持）显著改善OS和PFS。斯鲁利单抗：作为中国原研PD-1抑制剂，基于ASTRUM-005研究，斯鲁利单抗联合化疗也显示出显著的OS获益，且在亚洲人群中数据优异，已被纳入推荐。推荐方案表格：药物名称联合化疗方案推荐等级关键研究数据概要度伐利尤单抗依托泊苷+卡铂/顺铂I级推荐CASPIAN研究：中位OS12.9个月vs10.5个月阿替利珠单抗依托泊苷+卡铂I级推荐IMpower133研究：中位OS12.3个月vs10.3个月斯鲁利单抗依托泊苷+卡铂I级推荐ASTRUM-005研究：中位OS15.4个月vs10.9个月依托泊苷+铂类单纯化疗II级推荐适用于无法获得免疫药物或免疫禁忌患者注：对于老年（>70岁）或体能状态评分（PS）为2分的患者，可考虑减低剂量的卡铂联合依托泊苷单药，或仅行最佳支持治疗。7.药物治疗：复发/难治性二线及后线治疗SCLC复发后，根据复发时间的长短分为“敏感复发”和“耐药复发”，治疗策略有所不同。7.1复发类型定义敏感复发：一线化疗结束后，无病生存期（DFS）≥90天。耐药复发：一线化疗结束后，无病生存期（DFS）<90天，或治疗期间进展。7.2二线治疗药物选择拓扑替康：这是全球范围内唯一被FDA批准用于SCLC二线化疗的药物。对于敏感复发患者，拓扑替康是标准选择。口服剂型方便，但骨髓抑制（尤其是中性粒细胞减少和血小板减少）较为明显。含铂双药再挑战：对于一线治疗缓解期较长（>6个月）且PS评分良好的敏感复发患者，可考虑再次使用原一线方案（EP/EC）。芦比替定：这是一种新型烷化类药物，已被FDA及NMPA批准用于含铂化疗后进展的ES-SCLC患者。基于PM1183-B-005-002研究，芦比替定单药显示出良好的疗效，且安全性优于拓扑替康，是二线治疗的优选药物之一。安罗替尼：作为中国自主研发的小分子多靶点TKI，基于ALTER1202研究，安罗替尼用于三线及以上SCLC治疗显著改善PFS和OS。在二线治疗中，若无法接受化疗，安罗替尼也是一个合理的选择。免疫治疗：若一线未使用免疫检查点抑制剂，二线可考虑尝试PD-1/PD-L1抑制剂，但单药有效率较低（约10%-15%）。若一线已使用免疫治疗并进展，目前尚无标准的后线免疫治疗方案，建议首选化疗或参加临床试验。二线治疗推荐路径表：复发类型首选推荐次选推荐临床考量敏感复发(DFS≥90天)拓扑替康/芦比替定原方案再挑战(仅限DFS>6个月)需评估骨髓功能，芦比替定耐受性更好耐药复发(DFS<90天)芦比替定/安罗替尼拓扑替康/参加临床试验预后较差，建议优先考虑临床试验或新型药物8.免疫治疗的应用细节与不良反应管理随着免疫治疗在SCLC中的全线覆盖，规范其应用细节及管理免疫相关不良反应（irAEs）至关重要。8.1生物标志物目前，PD-L1表达在SCLC中的预测价值尚不明确，不作为常规筛选指标。肿瘤突变负荷（TMB）同样缺乏标准化的cutoff值。因此，临床实践中不推荐仅凭PD-L1表达来决定是否使用免疫治疗。8.2免疫维持治疗对于ES-SCLC一线使用免疫联合化疗的患者，若未进展，推荐进行免疫维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。维持治疗通常采用免疫单药。8.3免疫相关不良反应（irAEs）管理SCLC患者常伴有吸烟史及肺功能储备差，免疫治疗需特别关注免疫性肺炎。轻度（G1-G2）：暂停免疫治疗，给予口服糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）。重度（G3-G4）：永久停用免疫治疗，给予静脉甲泼尼龙（1-2mg/kg/d），必要时联合免疫抑制剂（如英夫利西单抗、麦考酚钠等）。此外，还需警惕免疫性甲状腺功能异常、肾上腺功能不全、肝炎及心肌炎，应遵循“早发现、早使用激素”的原则。9.抗血管生成治疗与靶向治疗新进展9.1抗血管生成治疗除安罗替尼在三线治疗中的地位外，贝伐珠单抗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的研究虽有阳性结果，但获益幅度有限，且增加出血风险，因此未作为常规推荐，仅在某些特定情况下（如无咯血风险、肿瘤负荷大）可考虑尝试。9.2靶向治疗新进展SCLC的靶向治疗研究一直充满挑战，但2025版共识关注了以下新兴方向：DLL3靶向药：Rova-T（靶向DLL3的ADC药物）虽在早期研究中展现出潜力，但III期临床试验未达主要终点，目前暂未获批。但针对DLL3的双特异性T细胞衔接器正在研发中。PARP抑制剂：SCLC存在DNA损伤修复缺陷，特别是SLC-A亚型。虽然奥拉帕利单药疗效有限，但其作为维持治疗或联合免疫/化疗的探索仍在进行中。BCL-2抑制剂：BCL-2在SCLC中高表达，相关药物正在临床验证阶段。10.支持治疗与随访10.1骨髓保护与集落刺激因子（G-CSF）应用SCLC化疗强度大，骨髓抑制是剂量限制性毒性。推荐在化疗期间预防性使用G-CSF（如聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子），特别是对于老年患者或既往发生过严重粒细胞减少的患者。对于预防化疗所致恶心呕吐，推荐使用5-HT3受体拮抗剂联合NK-1受体拮抗剂及地塞米松的三联方案。10.2疼痛与症状管理对于晚期患者，姑息治疗应贯穿始终。遵循WHO三阶梯止痛原则，特别关注神经病理性疼痛的处理。10.3随访策略SCLC复发风险高，规范的随访