血液科侵袭性真菌感染预防指南（2026版）

血液科侵袭性真菌感染预防指南（2026版）一、流行病学变迁与高危因素精准评估血液系统疾病患者由于疾病自身的恶性克隆消耗、骨髓造血功能衰竭以及强烈的化疗或免疫抑制治疗，常处于重度免疫抑制状态，是侵袭性真菌感染（IFI）的最高危人群。近年来，随着血液病诊疗技术的不断演进，如新型靶向药物的广泛应用、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）技术的精细化以及支持治疗的加强，患者的生存期得以显著延长，但同时也带来了IFI流行病学的深刻变迁。1.1病原谱的演变与耐药挑战在血液科病房中，念珠菌和曲霉仍是最主要的致病菌种，但非白念珠菌（如光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌）的比例在过去十年中持续上升。这一变迁与氟康唑的广泛、长期预防性使用密切相关。在霉菌方面，烟曲霉占据主导地位，但黄曲霉、土曲霉及毛霉目的检出率逐年攀升。特别是毛霉目（根霉属、横梗霉属等）感染，由于其高度侵袭性和对常规抗真菌药物（如伏立康唑）的固有耐药，给临床治疗带来了极大困难。此外，环境来源的非结核分枝杆菌及某些罕见真菌（如赛多孢霉、镰刀菌）的混合感染或序贯感染也日益受到关注。值得注意的是，长期唑类药物暴露已导致部分区域出现耐唑类曲霉菌株的流行，这要求在制定预防策略时必须将当地耐药监测数据纳入考量。1.2高危人群的精细化分层精准识别高危人群是实施有效预防的前提。根据宿主免疫缺陷的类型与持续时间，可将血液科IFI高危人群划分为以下层次：极高危人群：急性髓系白血病（AML）诱导缓解期：尤其是伴有高危遗传学特征或复发难治患者，骨髓抑制期通常超过14天，中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.1×10^9/L，黏膜屏障破坏严重。allo-HSCT受者：特别是使用清髓性预处理方案、HLA不全相合/单倍体移植、移植后发生III-IV度急性移植物抗宿主病或接受大剂量糖皮质激素（如等效泼尼松>1mg/kg/d且持续>2周）治疗的患者。复发难治ALL接受CAR-T细胞治疗：细胞因子释放综合征（CRS）及长期B细胞缺乏导致极度易感。高危人群：急性淋巴细胞白血病（ALL）强化巩固治疗期：骨髓抑制时间虽略短于AML，但常联合大剂量糖皮质激素，易诱发真菌感染。自体造血干细胞移植（ASCT）受者：多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者，虽黏膜炎较轻，但存在体液免疫缺陷。重型再生障碍性贫血（SAA）接受强化免疫抑制治疗（IST）：尤其是使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）后出现严重的淋巴细胞及粒细胞缺乏。骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者接受去甲基化药物治疗：虽骨髓抑制相对温和，但基础免疫功能极差，且年龄偏大，合并症多。二、预防策略的分层管理与启动时机IFI的预防策略应基于患者的基础疾病、治疗方案的免疫抑制强度、既往真菌感染史以及当地的真菌流行病学特征进行动态调整。2.1一级预防一级预防针对无IFI病史及临床/影像学证据的高危患者，旨在防止首次真菌感染的发生。启动时机：AML诱导及巩固期：预计中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×10^9/L）持续时间将超过7天，应于化疗开始前1-3天或化疗首日即启动抗真菌预防。allo-HSCT：自预处理开始即应覆盖酵母菌与霉菌。植入前期（Day0至Day+30）以覆盖念珠菌及早期曲霉为主；植入后早期及晚期（Day+30以后），若无GVHD，可考虑停药或降级；若出现急性或慢性广泛性GVHD且需系统使用糖皮质激素或免疫抑制剂，应立即启动或继续广谱霉菌预防。CAR-T细胞治疗：自淋巴细胞清淋化疗开始即启动预防，持续至CD4+T细胞恢复>200/μL且停用免疫抑制剂至少3个月。2.2二级预防二级预防针对既往有确诊或临床诊断IFI病史的患者，在后续接受强烈免疫抑制治疗（如巩固化疗或allo-HSCT）时再次启动抗真菌治疗。管理要点：既往感染病原体明确者，应选择覆盖该病原体的敏感抗真菌药物。若既往为曲霉感染，首选具有抗曲霉活性的唑类（如伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑）进行二级预防。既往为毛霉感染，首选艾沙康唑或大剂量脂质体两性霉素B。持续时间应覆盖整个免疫低下期，甚至在HSCT后免疫重建完全前不宜停药。需定期进行影像学评估（如HRCT），监测病灶活动情况。三、抗真菌药物预防路径与药代动力学管理抗真菌预防药物的选择需综合考量抗菌谱、安全性、药物相互作用及药代动力学（PK）特征。3.1常用预防药物特性与适应症药物名称抗菌谱覆盖适应症与优势人群常见不良反应药物相互作用警示泊沙康唑广谱，强效覆盖曲霉、念珠菌，对毛霉有活性AML诱导期、allo-HSCTGVHD期霉菌预防首选胃肠道反应、肝酶升高、QT间期延长与长春新碱联用增加神经毒性；抑制CYP3A4，影响他克莫司/环孢素代谢伏立康唑覆盖曲霉、念珠菌、赛多孢霉，对毛霉无效既往有曲霉病史的二级预防；疑似曲霉感染抢先治疗视觉障碍、肝损伤、皮疹、幻觉强效CYP2C19/3A4抑制剂；与长春新碱绝对禁忌联用（可致死性神经毒性）氟康唑仅覆盖白念珠菌及部分非白念珠菌，对霉菌无效低危患者（如ASCT、低强度化疗）酵母菌预防胃肠道反应、肝酶轻度升高、QT延长不可与西沙必利等引发QT延长的药物联用艾沙康唑广谱，覆盖曲霉、念珠菌及毛霉，呈线性PKallo-HSCT及AML患者的广谱预防，尤其是对肾功能受限患者肝酶升高、胃肠道反应、低钾血症较少影响免疫抑制剂浓度；需注意与利福平的相互作用米卡芬净广泛覆盖念珠菌，对曲霉有抑菌作用（中性）HSCT早期念珠菌预防，尤其适用于无法耐受唑类者肝酶升高、组胺释放相关输注反应不经CYP450代谢，药物相互作用极少，适合联合用药多者脂质体两性霉素B最广谱，覆盖念珠菌、曲霉、毛霉等绝大多数真菌高危人群毛霉预防、突破性真菌感染经验性治疗肾毒性（较普通制剂低）、电解质紊乱、输液反应需谨慎与其他肾毒性药物（如氨基糖苷类、环孢素）联用3.2用药途径与特殊人群调整口服给药：泊沙康唑缓释片及口服混悬液是常用剂型。需注意，口服混悬液生物利用度受食物及胃酸影响极大，必须随餐服用或与酸性饮料同服；而缓释片剂受影响较小。伏立康唑口服片剂生物利用度高达90%以上，可适用于静脉滴注后的序贯预防。静脉给药：适用于粒细胞缺乏伴发热、胃肠道黏膜炎严重口服吸收障碍、或处于移植后早期高危阶段的患者。脂质体两性霉素B及棘白菌素类由于仅有静脉剂型，需中心静脉置管输注。肾功能不全患者：棘白菌素类（如米卡芬净、卡泊芬净）在轻中度肾功能不全时无需调整剂量；重度肾功能不全需谨慎。脂质体两性霉素B较普通两性霉素B肾毒性低，但eGFR<30mL/min时仍需密切监测。氟康唑需根据肌酐清除率减量。肝功能不全患者：伏立康唑在轻至中度肝功能不全（Child-PughA/B）时需减半负荷剂量，重度损害禁用；泊沙康唑在轻中度损害无需调整，重度需密切监测。3.3治疗药物监测（TDM）的强制实施血液科患者常存在药物的吸收障碍（如胃肠道GVHD）、药物代谢酶基因多态性（如CYP2C19快代谢或慢代谢型）及复杂的药物相互作用，导致唑类药物血液浓度个体差异巨大。因此，TDM是保障预防有效性与安全性的核心环节。TDM执行标准：伏立康唑：开始预防或剂量调整后第4-7天采血测定谷浓度。目标谷浓度范围为1-5.5mg/L。若低于1mg/L，需分析原因（如未随餐、胃酸缺乏或快代谢型）并增加剂量；若高于5.5mg/L，需减量以防神经精神异常及严重肝损。泊沙康唑：对于高危霉菌预防，推荐在用药第5-7天测定稳态谷浓度。目标谷浓度应≥0.7mg/L（部分指南推荐≥1.0mg/L甚至1.25mg/L以防范毛霉）。若未达标，应考虑从混悬液转换为缓释片或增加给药频次至每日四次。伊曲康唑：谷浓度目标应在0.5-4.0mg/L（HPLC法），需警惕其负性肌力作用引发的心衰风险。四、特殊血液系统疾病的定制化预防方案4.1急性髓系白血病（AML）化疗期AML患者诱导缓解期（如“7+3”方案）骨髓抑制重，黏膜炎多发，是IFI的高发期。首选方案：泊沙康唑缓释片（200mg，每日三次或300mg每日一次）或艾沙康唑。大量研究证实，相较于氟康唑，泊沙康唑可显著降低AML患者的突破性曲霉感染率及总体死亡率。若患者存在严重胃肠道反应无法口服，可选用米卡芬净（50mg/d）或脂质体两性霉素B（1-2mg/kg/d）静脉预防，待肠道功能恢复后转为口服唑类。巩固化疗期若预计中性粒细胞缺乏时间<7天，可不预防或仅使用氟康唑；若使用大剂量阿糖胞苷导致严重黏膜炎，仍需覆盖霉菌。4.2异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT的预防需根据移植的不同阶段进行动态调整：预处理至植入前（Day-10至Day+30）：黏膜屏障受损严重，以念珠菌感染为主，但早期曲霉亦可发生。可选用氟康唑或泊沙康唑口服，或米卡芬净静脉预防。植入后早期（Day+30至Day+100）：免疫重建尚未完成，若发生急性GVHD需大量使用糖皮质激素，此阶段是霉菌（尤其是曲霉）感染的高峰。推荐使用泊沙康唑或艾沙康唑预防。植入后晚期（Day+100以后）：主要危险因素为慢性广泛性GVHD及长程免疫抑制剂使用。若无GVHD，通常停用抗真菌预防；若有慢性GVHD，继续使用泊沙康唑/伏立康唑，并持续至免疫抑制剂减量至维持量且临床无活动性感染迹象。4.3嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫治疗CAR-T治疗后的IFI预防是一个新兴领域。清淋预处理（如氟达拉滨+环磷酰胺）、CRS期间大剂量托珠单抗及糖皮质激素的应用、长达数月的B细胞缺如，共同构成了感染高危环境。预防策略：清淋化疗即启动广谱抗真菌预防（如泊沙康唑或艾沙康唑），直至CAR-T细胞输注后至少3-6个月，且患者CD4+T细胞恢复>200/μL，停用所有免疫抑制药物。需特别注意托珠单抗可能掩盖发热等感染症状，导致真菌感染诊断延迟。因此，对于无发热但伴有不明原因的低血压、精神状态改变或炎症标志物（CRP/PCT）持续不降的CAR-T患者，应积极行GM试验及高分辨率CT排查。五、环境工程控制与感控管理环境暴露是血液病患者感染曲霉、毛霉等霉菌的最主要途径。严密的环境工程控制是初级预防中不可或缺的基石。5.1保护性病房环境构建标准空气过滤系统：allo-HSCT及AML诱导期患者必须安置在具备层流或高效粒子空气（HEPA）过滤的保护性病房。HEPA滤网应能去除99.97%直径≥0.3μm的颗粒物。换气与压差：病房需保持正压（相对走廊压差≥2.5Pa），每小时换气次数（ACH）应≥12次。空气流向应从洁净区（病床头）流向污染区（病床尾、卫生间）。环境表面消毒：使用对芽孢有效的消毒剂（如过氧化氢或次氯酸钠）进行日常擦拭，特别是卫生间、水槽等真菌易滋生区域。避免使用干式扫把清洁，防止扬尘。供水系统管理：军团菌及非结核分枝杆菌可通过气溶胶传播。水温应维持在冷热水管网标准（热水>50℃，冷水<20℃），定期冲洗水龙头及淋浴头，患者禁止使用浴缸泡澡。5.2保护性环境空气质量标准环境级别适用人群HEPA过滤效率压差要求换气次数(ACH)空气悬浮菌落标准百级层流allo-HSCT预处理至植入期、高危AML诱导期≥99.99%(0.3μm)相对走廊正压≥8Pa≥15次≤3.5CFU/m³千级层流ASCT受者、低危AML巩固期≥99.97%(0.3μm)相对走廊正压≥2.5Pa≥10次≤15CFU/m³万级洁净普通血液科病房、淋巴瘤化疗期≥95.00%(5.0μm)维持微正压≥6次≤30CFU/m³六、营养支持与饮食干预路径胃肠道是真菌（特别是念珠菌）定植与感染的重要门户。合理的营养支持与饮食干预是重建黏膜屏障、恢复微生态平衡的关键非药物干预手段。6.1饮食基本原则与绝对禁忌中性粒细胞缺乏期患者必须严格遵循“低细菌饮食”原则。绝对禁忌：未经巴氏消毒的生乳及奶制品；生肉、生鱼、未全熟的肉类及蛋类；生蔬菜及未去皮的新鲜水果（特别是草莓等表面粗糙难以彻底清洗的浆果）；未经加热的熟食（如熟肉店切片火腿）；未灭菌的饮用水（包括泉水、井水及自来水）。烹饪要求：所有食物必须彻底煮熟至内部温度达到至少74℃。食物制备后应在2小时内食用，冷藏剩余食物需在微波炉中高火彻底加热后方可食用。6.2肠道微生态与针对性营养补充益生菌使用争议：对于严重免疫缺陷患者，活菌制剂（尤其是乳酸杆菌、双歧杆菌）存在潜在的真菌血症（如布拉氏酵母菌感染）或细菌移位风险。指南不推荐在HSCT或AML诱导期患者中常规使用活菌益生菌。膳食纤维与益生元：在患者肠道功能耐受的前提下，鼓励摄入可溶性膳食纤维（如煮熟的燕麦、苹果泥），有助于促进肠道有益菌短链脂肪酸的产生，维护黏膜屏障。谷氨酰胺与免疫营养：静脉或口服补充谷氨酰胺虽在部分研究中显示可降低黏膜炎严重程度，但对IFI的特异性预防作用尚不确切，不作为常规推荐，可考虑用于严重黏膜炎及重度营养不良患者。七、免疫重建与细胞干预辅助预防抗真菌防御高度依赖T细胞介导的细胞免疫及中性粒细胞吞噬功能。在抗真菌药物存在局限性时，通过细胞干预加速免疫重建是未来IFI预防的前沿方向。7.1粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用指征：对于预计中性粒细胞缺乏持续时间>7天的高危血液病患者，推荐在化疗结束后24-72小时开始预防性使用G-CSF或长效G-CSF（聚乙二醇化G-CSF），以缩短粒细胞缺乏期，从而降低IFI发生率。注意：在allo-HSCT的植入前期，G-CSF的使用应谨慎，以免加重GVHD风险。若已发生确诊的IFI，G-CSF可作为辅助治疗缩短骨髓抑制期。7.2粒细胞输注对于确诊的IFI且存在持续严重粒细胞缺乏（ANC<0.1×10^9/L）、对抗真菌药物反应不佳的患者，可考虑输注经G-CSF动员的供者粒细胞。局限性：粒细胞输注生存期短，需每日输注且要求ABO血型及HLA尽量相合；存在引发输血相关急性肺损伤（TRALI）及巨细胞病毒（CMV）传播风险。目前不作为常规预防手段，仅在危及生命的难治性IFI中作为挽救性辅助措施。7.3免疫球蛋白及胸腺肽类药物静脉注射免疫球蛋白（IVIG）适用于伴有严重低丙种球蛋白血症（IgG<4g/L）的HSCT后患者，虽然主要针对抗体介导的免疫缺陷，但对增强整体抗感染能力有一定辅助作用。胸腺肽类药物对T细胞功能恢复有促进作用，但在IFI特异性预防中尚缺乏高级别循证医学证据支持，不常规推荐使用。八、预防过程中的动态监测与突破性感染应对抗真菌预防绝非一劳永逸，在整个预防周期内必须进行严密的动态监测，以便在发生突破性感染时能够迅速切换至目标治疗。8.1早期监测指标与频次临床体征：每日监测体温曲线。对于中性粒细胞缺乏期发热，首先按院内感染控制流程送检血培养（至少双侧双瓶），并在72小时内评估是否需要升级抗真菌策略。真菌标志物：半乳甘露聚糖（GM试验）：针对高危患者（AML诱导、allo-HSCT），推荐每周检测1-2次血清GM。需注意，使用泊沙康唑或伏立康唑预防可能产生假阴性；而哌拉西林/他唑巴坦等抗生素可导致假阳性。对于支气管肺泡灌洗液（BALF）中GM检测，其特异性及敏感性在疑似感染时更高。1,3-β-D葡聚糖（G试验）：每周检测一次，可作为广谱真菌筛查，但由于缺乏特异性，无法区分念珠菌与曲霉，且易受血液制品及透析膜污染影响，需结合临床判读。影像学监测：高危患者出现不明原因发热、胸痛、咯血或GM试验轻度升高时，应立即行胸部高分辨率CT（HRCT）检查。典型早期表现包括结节影及晕轮征。需谨慎解读，因毛霉及某些非曲霉感染的早期影像学可能不典型。8.2突破性感染的应对策略在足量足疗程抗真菌预防期间发生IFI，被称为突破性感染。此时需立即重新评估病原学及耐药情况。重新评估与取样：立即行血培养及可疑感染部位的组织活检或BALF检查，进行直接涂片、培养及分子生物学（PCR、mNGS）检测，明确突破感染的病原体（是否为唑类耐药曲霉、毛霉或罕见真菌）。药物策略调整：若原预防药物为氟康唑：突破感染多提示霉菌感染可能，应立即升级为覆盖霉菌的药物（如脂质体两性霉素B或伏立康唑/艾沙康唑）。若原预防药物为泊沙康唑/伏立康唑：突破感染需高度警惕毛霉病或耐药曲霉。推荐立即停用唑类，转换为脂质体两性霉素B（3-5mg/kg/d，若怀疑毛霉可加量至5-7.5mg/kg/d）。若确诊为毛霉，且患者肾功能不耐受大剂量多烯类药物，可考虑改用艾沙康唑（静脉/口服）。联合用药：对于病情进展迅速或存在中枢神经系统侵犯的突破性感染，可考虑双药联合（如脂质体两性霉素B联合棘白菌素类，或艾沙康唑联合棘白菌素类），但需严密监测药物毒性及相互作用。外科干预：