他汀降脂治疗的安全性评价参考幻灯片.ppt

1、,他汀降脂治疗的安全性评价,1,来自大自然的礼物：他汀的诞生,1973年，Akira Endo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁（compactin） 1974年，Endo教授等在动物实验及人体中证实了compactin 的降胆固醇作用,“他汀之父” Akira Endo教授,Endo, A. Nat Med. 2008; 14(10): 1050-1052.,2,他汀的发展历程,Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.,3,2010年最新荟萃分析显示： 积极降低LDL-C带来更多的临床获益,CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入1

2、70,000名患者,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,LDL-C每降低1mmol/L,全因死亡,10% (P0.0001),冠心病死亡,20% (P300 mg/d)的有益作用，对24期CKD患者应考虑使用他汀 (a /B),中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选,2011ESC/EAS血脂异常指南,European Association for Cardiovascular Prevention 35: 390-413.,7,中国血脂指南要点,他汀治疗的原则：积极谨慎 当前我国他汀应用的问题: 不足-应用

3、面不够广 积极 不规范-安全掌握不够 谨慎,积极？ 给不同危险分层的人群尽早干预 谨慎？ 选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患,8,药物的安全性是依从性的关键,卓越的临床效益,JAMA 2002,9,药物相互作用的重要性,10,临床上常用多种药物治疗 两种或数种药物作用可能相加（协同） 两种或数种药物作用可能抵消 两种或数种药物可能引起严重不良反应,11,药物相互作用影响药物的代谢（一）,酶诱导(enzyme induction)作用 一些药物可以增加肝脏合成药酶，增加另一些药物的代谢（苯巴比妥、水合氯醛、导眠能、眠尔通、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保太松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福

4、平、螺内酯等）。 酶诱导的结果使受影响药物作用减弱或缩短。,12,酶抑制(enzyme inhibition)作用 一些药物可以抑制肝脏合成药酶，或与另一药物竞争某一药酶，可使另一药物的代谢减少，血药浓度因而增高。 （氯霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类、保太松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、 哌醋甲酯、磺吡酮等）,药物相互作用影响药物的代谢（二）,13,他汀类药物的代谢途径,CYP3A,CYP2C9,从胆汁排出 从肾排出,洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内60%以上的药物,氟伐他汀,普伐他汀,活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出,瑞舒伐他汀,CY

5、P2C8,P-糖蛋白水平相互作用,CYP 450 酶水平相互作用,14,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 ： 心血管药物 (钙离子拮抗剂，氯吡格雷，胺碘酮，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑),阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,氟伐他汀 瑞舒伐他汀,药物

6、间相互作用：药物聚集、不良反应,与CYP 450 2C9 相互作用的常用药物 ： 心血管药物 (维拉帕米、波生坦、奎尼丁 、硝苯地平 、华法林、吉非罗齐、那格列奈、格列苯脲、 格列美脲、 甲苯磺丁脲) 其他药 (氟西汀、舍曲林、诺氟沙星、大蒜、苯妥英钠、赛来昔布),美百乐镇40mg-水溶性他汀， 不通过CYP P450 系统代谢，药物相互作用发生几率小,15,使用经CYP450 3A4代谢的他汀 会大大增加药物相互作用的可能性,一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况,Rtz Bravo AE, et

7、 al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.,非本次更改FDA引用文献,药物相互作用,人类服用药物60%以上都是通过细胞色素P450、3A4代谢； 药物之间在酶水平的竞争可以导致他汀类药物特征性的改变，血浆药物浓度升高，不良反应危险增加。 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝脏细胞色素P450-3A4酶进行生物转化，易出现药物相互作用。,17,使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时 注意药物相互作用,CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症1,1. Bellosta S, et al. Circulation

8、2004; 109(23 Suppl 1):III50-7. 2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547. 3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.,非本次更改FDA引用文献,18,与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其 诱导剂和抑制剂,19,临床常见的与他汀相关的 药物相互作用及风险预防,合并房颤等心律失常服用华法令，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 心衰患者，

9、辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用,20,美百乐镇是被CYP代谢过的产物， 故不需再经CYP代谢,21,联合用药安全性,在大规模临床试验中，普伐他汀（美百乐镇）与下列药品合用时未见明显相互作用： ACE-I -受体阻滞剂 利尿剂 硝酸甘油 洋地黄类 钙拮抗剂 阿斯匹林 雌激素,22,各种他汀与其它药物发生相互作用比例,Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275,相互作用的发生率,（美百乐镇）,23,他汀类药物的肝脏毒性,24,

10、p0.001,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,p0.001,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍， 不良事件和停药的发生率也明显增加。,TNT研究的安全性结果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,25,IDEAL: 不良反应-肌痛和肝酶升高情况(%),和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。,%,p3x 正常值上限,p3 倍. # STATT 中3个退出研究中的1

11、个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出 + 病人舒降之治疗36天,0 (0)+,1 (1) #,因严重实验室检查异常退出研究,7 (4),18 (14)*,与药物相关的实验室检查异常,15 (8),21 (16),实验室检查异常,n (%),n (%),GOALLS 非亚裔 (N = 183),STATT 全部亚裔 (N = 133),Cur Med Res and Opin. 20(8) 1235-1243,28,中国是乙肝大国，肝脏安全性不可忽视,全球HBV感染的流行病学,Jules L. Dienstag. N Engl J Med 2008;359:1486-500. 可定说明

12、书 阿托伐他汀说明书 辛伐他汀说明书,2012年2月FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求，但这一改变只是简化了检测要求，并不代表对肝脏安全性的警惕性降低！ 中国他汀说明书明确建议：治疗前和治疗过程中根据临床情况而定分别进行肝酶检测，监测肝功能指标,29,考虑到肝脏安全性， 应尽量避免使用超大剂量的他汀,Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.,非本次更改FDA引用文献,30,他汀类药物的肌毒性,31,他汀类药物的肌毒性,他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热

13、和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度 发生率：大约是0.1%，与剂量相关,32,脂 溶 性,水 溶 性,其他细胞,肝细胞,脂溶性他汀类,普伐他汀,转运蛋白,细胞内,脂质层,细胞内,细胞内,细胞内,脂质层,脂质层,参考：渡部 由香等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998,脂质层,普伐他汀选择性进入肝细胞,33,普伐他汀,ML-236B （脂溶性）,静注C14标记普伐他汀及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片,Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988,普伐他汀在肝脏高度选择性分布,34,Prediction

14、of Muscular Risk in Observational conditions,PRIMO 背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率0.1%，但有肌肉疼痛者高达7% 他汀药物的对照试验中的发生率为15% 本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素。 总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间，表现和对预后的影响，治疗方法。 评估不同他汀出现肌肉症状的发生率。,PRIMO研究：肌病危险因素的观察,Thompson PD et al. JAMA 2003;289:168190 Bruckert B et al.Cardiovasc

15、ular Drugs and Therapy 2006；19：403-414,35,PRIMO研究结果,肌肉症状的发生率为10.5% 平均出现于使用药物1个月 肌肉症状使38%的患者日常活动受限，4%的患者卧床或不能工作,Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-414,36,20 40 80 80+胺碘酮,临床疗效,毒性,肌病,剂量-效应曲线：疗效 vs 安全性,治疗效应,辛伐他汀的剂量-效应关系与肌病：疗效 vs 安全性,辛伐他汀剂量(mg),37,他汀类临床应用安全性的“高危险”患者,老年患者 体型瘦小 酗

16、酒 多系统疾病 肝功能不全 肾功能不全 糖尿病肾病,合并多种药物的人群 移植后患者 HIV患者 神经肌肉疾病 心律失常 高血压 PCI术后 严重感染，休克或围手术期,38,他汀肝毒性，肌毒性的影响因素,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）,39,临床常见的与他汀相关的 药物相互作用及风险预防,对于合并高血压及冠心病患者， 如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK及血压波动) PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用,防范,40,LIPID：12年延长

17、随访,总死亡,CHD死亡,非CHD死亡,血管性死亡,非心血管疾病死亡,心血管疾病死亡,P0.001,P0.01,P0.004,P0.017,P0.01,P0.05,12年延长随访证实长期使用美百乐镇 40 mg 是安全的，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。,The LIPID Study Group: N Engl J Med 339(19): 1349,1998,41,美百乐镇组与安慰剂组无显著差异,临床研究中普伐他汀（美百乐镇）的安全性,42,他汀与认知障碍,43,他汀对认知功能影响的信息， 是基于病例报道及观察性研究,1. Orsi A, et al. Ph

18、armacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. Neuroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 20

19、05; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631. 9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004; 63(9):1624-1628. 11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856.

20、12. Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227. 13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102.,本次更改FDA引用文献,44,PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究 未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）,Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90,平均随访42个月

21、,45,JUPITER研究中LDL-C50 mg/dL人群 未出现认知功能障碍,Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.,JUPITER研究的亚组分析旨在评估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治疗后取得LDL-C50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影响,JUPITER,46,他汀与糖尿病,47,FDA警告：他汀类药物增加糖尿病发生的风险,13项他汀荟萃研究纳入了91140例受试者，平均随访4年,Lancet. 2010;375(9716):735-42.,普伐他汀 可降低糖尿病发生风险,48,他汀类对糖尿病

22、进展影响的总结,*析因分析, *前瞻性分析,49,西苏格兰冠脉预防研究（West of Scotland Coronary Prevention，WOSCOPS）之后首次提出的，该项研究纳入了6595名有高胆固醇血症、没有心梗病史的男性。这项分析研究发现，普伐他汀治疗可降低糖尿病发生率达30% (p=0.042)。 一项析因分析纳入了3382名来自PROVE-IT研究、既往无糖尿病的ACS患者，结果证实和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p0.0001)。和普伐他汀（40mg）治疗相比，接受阿托伐

23、他汀（80mg）治疗患者的血糖控制（%HbA1c升高）情况恶化(阿托伐他汀+0.30 vs 普伐他汀+0.12， p0.0001).,50,225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：,Lancet. 2010;375(9716):735-42;,预防 5.4例 死亡或心梗,发生 1例 新发糖尿病,如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用， 他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1,Lancet 2010; (Comments),他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险,51,非本次更改FDA引用文献,Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.,2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752),大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病,52,他汀与肿瘤,53,他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？,JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者， 服用他汀1-6年。发现LDL-C的降低与癌症的发生