工业药剂学1课件

1、工业药剂学,硝苯地平控释骨架片处方设计,2012年5月30日,硝苯地平骨架型换控释片处方设计,硝苯地平简介,化学结构,硝苯地平是钙离子拮抗剂 中具有代表性的药物,具有很强的光敏性：易光解，分子内发生歧化反应。 溶解性：易溶于丙酮和二氯甲烷，不溶于水。 不同溶液中的最大吸收波长,理化性质,药动学参数： Cmax：143.1253.48ng/mL ； AUC ： 293.77115.62ngh/mL ； T1/2 : 3.081.61h。 代谢产物为水溶性，60%80%是通过尿液排出的，其代谢不会受到肾功能的影响。,药代动力学,处方设计,处方前分析,1,2,3,4,5,6,实验证明,溶解度,几乎不

2、溶于PH68,74的磷酸缓冲溶液和水较好溶于05%的SLS溶液。,O/W分配系数,O/W分配系数为30118，表明其脂溶性好易透过生物膜。,原辅料相容性,与原辅料有良好的相容性,实验证明,药物稳定性,光照、高温、高湿对其稳定性均有影响。,释放介质 搅拌速度,浆法、900ml05%SLS的溶出介质100rpm转速与体内溶出条件模拟相似,处方分析,处方,药物溶解度,水中溶解度实验结果： 1、硝苯地平固体分散体硝苯地平物理混合物硝苯地平。 2、以NFPHPMC为载体材料的制备的固体分散体溶解度增加更加显著。,采用不同载体制备的硝苯地平物理混合物与固体分散体溶解度测定结果,0.5%（g/mL）SLS

3、溶液中溶出度实验结果为： 1、硝苯地平固体分散体硝苯地平物理混合物硝苯地平。 2、以硝苯地平羟丙基甲基纤维素为载体材料的制备的固体分散体溶出速度更快。,药物溶出度,聚合物的水化速度、黏度及含量,聚合物粘度越大 药物释放速度越慢,水化速度越快 骨架溶蚀速度越快,HPMC水化速度KEF,HPMC片中含量,10%与20% 崩解剂 25%以上 片剂可压性降低 30%以上 最适阻滞释放含量,故可先选用30%HPMC4000做聚合物,骨架材料的选择,由图可见： 1、随 M PEO的增加，其溶胀速度减慢，药物溶出 速度也相应减慢。 2、PEO35014h内释药量达90%相关性09906.效果最好故选用PEO

4、350w。,其他辅料的选择,由图可知： 1、释药效果：微晶纤维素 蔗糖 氯化钠和甘露醇。 2、氯化钠具有吸湿性，故选用甘露醇作为填充剂较好。 3、润滑剂仍可选用普通制剂中的硬脂酸镁。,正交试验,由正交试验：较佳处方为硝苯地平固体分散体60mg，PEO为20mg，Mannitol为10mg。,实验结果表明：相关系数为0.9962，表明相关性良好，证明药物的释放呈零级动力学过程且约4h达到Cmax。,包衣材料的选择,PEO相对分子质量的选择,PEO与PEG的比例的选择,1,2,PEO相对分子质量选择,实验结果显示：采用相对分子质量为 220 万、350 万以及 550 万的 PEO 作为阻滞剂，分

5、别产生的药物释放时滞为 2 hr、3 hr 和 6 hr。故依据本制剂的设计原则，选用相对分子质量为 550 万的 PEO 作为阻滞剂,PEO与PEG比例的确定,实验表明采用PEO550为阻滞材料，PEG6000为致孔剂，比例为1:1，包衣量90 mg，能使药物释放产生56小时的释放时滞 ，6h后的药物累计释放量与T呈很好的线性关系，表明药物在释药时滞后以恒速释放。,初步处方,处方 硝苯地平 30mg 主药 羟丙基甲基纤维素(HPMC4000) 30mg 载体材料 聚氧乙烯（350wPEO） 20mg 骨架材料 甘露醇 10mg 填充剂 1%硬脂酸镁 适量 润滑剂 聚氧乙烯（550wPEO）

6、45mg 阻滞剂 PEG 6000 45mg 致孔剂 乙醇 适量 溶媒,制备工艺,压片工艺选择,实验结果表明采用上述两种工艺体外均能达到缓释的目的。但粉末直接压片工艺减少了制粒、干燥因素的影响，工艺更加简单，更易控制产品质量。故可选用粉末直接压片工艺制备硝苯地平骨架片。,压片压力的选择,结果表明：3N和5N压力下，释药情况基本一致，7N压力下，释放速率稍有减慢。当压力较小时，片剂孔隙率较大；当压力增加至一定程度后，骨架致密，此时孔隙率随压力的增加变化不大。故制备硝苯地平骨架片均选用5N的压力。,制法 1、NFP/HPMC 固体分散体的制备 将 60mg NFP/HPMC 的混合物分别溶于乙醇中

7、60减压回收溶剂，室温下真空干燥，过60目筛，置于棕色干燥器中保存备用。 2、粉末直接压片 将硝苯地平固体分散体、PEO（350w）、填充剂甘露醇，过60目筛后混合均匀后，加1%硬脂酸镁，混匀，使用5N压力制成直径为6 mm，厚度为3 mm的片剂，每片中含30mg NFP，片剂硬度（8510）N，备用。按处方取衣层各辅料混匀，然后对片进行压制包衣，即得。 3、包衣：PEO（550w）45mg与PEG600045mg混合均匀后作为包衣材料，将硝苯地平控释骨架片，置于包衣材料之中，压制包衣，制成硝苯地平择时控释骨架片。,制备工艺过程,硝苯地平控释骨架片以 PEO 为基本骨架材料，属与溶蚀型骨架系统

8、。 该制剂中药物的释放可以分为两个阶段： 第一阶段为时滞过程，即包衣材料的溶胀与溶蚀； 第二阶段为控释过程，可以采用 Ritger-Peppas 方程来描述。,释放机理,骨架片以扩散和溶蚀的协同作用机制释放药物。Ritger-Peppas 方程： M =ktn n=0.5 时，代表扩散控制 0.45n0.89 时，为非 Fick 扩散（即药物扩散 和骨架溶蚀协同作用） n=1.0时，代表溶蚀控制。 M 为药物在 t 时间的累计释放分数， k 为释放速率常数， 释放指数 n是表征释放机制的特征参数,释放机理,制备了硝苯地平固体分散体 解决了难溶性问题,正交实验筛选最优处方，硝苯地平控释骨架片 14hr 内的累计释放度与时间呈很好的线性关系，符合零级动力学过程。,确定