噻托溴铵在呼吸道疾病治疗中的地位

1、中彳糟学僧廖导报 编辑：柳海霞电话：( 0 1 0 ) 8 5 1 5 8 5 3 0 美编：李倩 专题 18 固 S p e c i a lT o p i c 中华医学信息导报2 0 1 4 年9 月1 2 日第2 9 卷第1 7 期E m a i l ：c m a _ c m n s i n a c o m 阳塞托溴铵在呼吸道疾病治疗中的地位 口福建省医科大学附属第二医院陈晓阳 抗胆碱能药物通过阻断气道内的毒蕈碱受体( H 受体) 而达到舒张气道平滑肌的作用。因此，吸入拐 胆碱能药物尤其是吸入型长效抗胆碱能药物噻托溴铵在呼吸道疾病的治疗中具有重要地位。 噻托澳按的药理特性 气道内的副交感神

2、经张力增高 可诱导支气管平滑肌收缩，使管腔 黏液分泌增加或纤毛活动下降。这 些效应是通过分布在气道内的M 1 和 M 3 受体介导的，而位于副交感神经 节后纤维的M 2 受体是一种自身受 体，可负反馈l 生地抑制神经末梢释 放乙酰胆碱，阻断M 2 受体百弘勖口乙 酰胆碱的释放，导致支气管收缩反 应。因此，某些病例在使用非选择 性M 受体阻断剂异丙托溴铵后，会 出现矛盾陛支气管收缩。理论上， 选择性地阻断M1 和M 3 受体可达到 最佳的副交感神经抑制作用，但是 噻托溴铵在慢性阻塞性肺疾病治疗中f l ：J f i - - J t j 提高生活质量长效胆碱能 受体阻滞剂在慢性阻塞性肺疾病 ( 慢

3、阻肺) 治疗中，主要用于稳 定期的治疗。噻托溴铵不仅能舒 张支气管、缓解气喘，m a t e 分析 显示：噻托溴铵相对于安慰剂， 可显著改善慢阻肺患者的生活质 量，其S G l K Q 评分显著优于对照 组。另外一组5 5 3 例患者的多中心 随机双盲临床试验表明，长期使 用噻托溴铵相对于长期使用短效 胆碱能受体阻滞剂异丙托溴铵， 能更好地改善慢阻肺患者的生活 质量，这种差异随着治疗时间的 延长更加明显。 改善运动耐量临床试验 表明，使用噻托溴铵3 周即可提 高7 1 患者的步行耐受时间超过 6 5s ，使用6 周步行耐受时间可较 使用前提高2 1 减缓肺功能下降速度一项 历时4 年，3 7

4、个国家4 9 0 个中心， 共5 9 9 3 伊1 患者参加的大型临床试 验U P L I F T 显示，噻托溴铵相对 于安慰剂，可改善患者支气管舒 张前或支气管舒张后的1 秒用力 呼气容积( F E V l ) 及用力肺活量 ( F V C ) ，在使用4 8 个月后，噻托 溴铵组的肺功能改善显著优于安 慰剂组。 减少急性加重U P L I F T 试 验还显示：相对于其他治疗方 案组( n = 13 3 5 ) ，噻托溴铵组 ( n = 1 3 8 4 ) 可延缓中度慢阻肺患 者首次急性加重中位时间5 6 个 月，减少2 0 的急性加重次数，可 延缓重度慢阻肺患者首次急性加 重中位时间3

5、4 个月，减少1 2 的急 性加重次数。m a t e 分析亦显示：相 对于安慰剂，噻托溴铵显著减少 每年急性加重1 次的患者数量。 C l a mV o g e l m e i e r 等的研究还表明， 噻托溴铵与吸入长效1 3 ，受体激动 剂沙美特罗比较，能更显著地减 少慢阻肺患者急性加重的次数及 因急性加重住院的次数。对于肺 功能属于G O L D 4 级的慢阻肺患 者，吸入噻托溴铵优于吸入沙美 特罗，差异具有统计学意义，考 虑可能与噻托溴铵相对于沙美特 罗，其吸入装置对于肺功能的依 赖更低、吸入方法更易于掌握、 噻托溴铵在支气管哮喘治疗中的作用 噻托溴铵用于支气管哮喘治 疗的理论依据一

6、方面由于支气管 平滑肌收缩在支气管哮喘( 哮喘) 的发病机制中起着重要作用，另一 方面，短效胆碱能受体阻滞剂联用 短效B ：受体激动剂在哮喘的急性 发作治疗中效果良好，因此长效胆 碱能受体阻滞剂在嘲嵩治疗中的作 用是一个热点问题。目前已有一 些基础研究支持噻托溴铵在匝釉嵩治 疗中的应用。首先，哮喘是一种 气道炎症，这种炎症反应常与过敏 反应有关。动物实验显示，雾化吸 人噻托溴铵可显著减少由卵清蛋白 ( O V A ) 致敏所诱发的急、慢性 期小鼠肺泡灌洗液中的炎症细胞总 噻托溴铵对M1 、M 3 受体的解离比 M 2 受体的解离更慢，是M 1 、M 3 受 体的选择| 生阻滞剂。因此，噻托溴

7、铵具备两个重要特性：( 1 ) 能与 介导气道平滑肌收缩的M 1 和M 3 受 体特异性结合；( 2 ) 药效持续时 间长。适合每日1 次给药。 顺应性更高有关。此外，相关的 临床试验还发现，对于较为严重 的慢阻肺患者，联用噻托溴铵与 长效B ：受体激动剂( u 蛆A ) ，或 联用噻托溴铵与吸入型糖皮质激 素( I C S ) 及L A B A ，比单用任何 一种药物更能减少急f 生如重。 降低病死率噻托溴铵能否降 低慢阻啼患者的病死率尚有争议。 U P L I F T 研究提示，噻托溴铵相对 于安慰剂能减少慢阻肺患者的全因 病死率( P = O 0 3 ) 。但是m a t e 分析 的结

8、果并未能显示噻托溴铵优于安 慰剂( P = 0 2 1 ) 。噻托溴铵是否能 降低慢阻肺患者的病死率，有待于 进步的临床观察。 G O L D 指南提出，慢阻肺稳 定期的治疗目标包括两类：减轻症 状及降低风险。综上所述，噻托溴 铵用于慢阻肺稳定期治疗可较好地 实现G O L D 指南提出的治疗目标， 因而是慢阻肺稳定期治疗的良好选 择。G o L D 指南将吸入噻托溴铵推 荐用于B 、C 、D 级患者的首选之 一，充分显示其在慢阻肺稳定期治 疗中的重要地位。 数，以及嗜酸粒细胞、巨噬细胞及 淋巴细胞计数，并可减少由O V A 致敏所诱发的急、慢性期小鼠肺泡 灌洗液中炎症介质白介素( I L )

9、 一 4 、L L 一5 、I L 一1 3 浓度增高，拱 i 钡 入噻托溴铵可抑制过敏性相关的 急、慢| ! 生炎症反应。气道重构在某 些长期反复发作哮喘患者的病情恶 化中起着重要作用。G I N A 2 0 1 4 认 为，气道重构在固定气流受限的 哮喘患者中起重要作用。已有的 动物实验显示，噻托溴铵雾化吸 入可降低, o v h 致敏引起的小鼠杯 状细胞数量升高、抑制平滑肌细 胞肌动蛋白表达的增加，并抑制 气道纤维数量升高。豚鼠模型实 验亦显示，噻托溴铵吸入可抑制 O V A 致敏诱发的气道平滑肌特异 性肌动蛋白s m a c t i n ) 及s m M H C 表 达增高。这些动物实

10、验提示，噻 托溴铵可能抑制哮喘动物模型平 滑肌增生及气道高分泌状态，可 能起到改善气道重构的作用。噻 托溴铵还可能通过抑制迷走神经 张力，改善迷走反射诱发的支气 管收缩。动物实验中，大鼠离体 迷走神经对辣椒辣素的反应被噻 托溴铵抑制。噻托溴铵还可抑制 豚鼠原代神经节细胞对辣椒辣素 的反应，钙信号及电压信号均降 低。因此，噻托澳铵可以通过改 善气道炎症、降低气道分泌及抑 制迷走反射来改善气道高反应。 动物实验表明，雾化吸入噻托澳 铵可显著改善由O V A 致敏所诱 发的小鼠对5 一羟色胺的气道高反 应。综上所述，现有基础研究已 有相当的证据支持噻托溴铵在哮 喘中的应用。 噻托溴铵用于支气管哮喘的

11、 临床现状( 1 ) 治疗重度哮喘： 早期临床研究局限于噻托溴铵对 短期肺功能的影响。短期疗效观 察表明，噻托溴铵与安慰剂对 比，可改善哮喘患者的F E V l 。噻 托溴铵短期使用与安慰剂对比， 可提高哮喘患者引起肺通气功能 F 降2 似的激发剂浓度( P C 2 0 ) ， 改善气道高反应，2 4h 后疗效下 降。近期H u i bA M 等进行的多 国多中心、大样本随机对照研 究噻托溴铵治疗重度哮喘的 临床试验发现，在I C S + L A B A 治 疗的基础上，加用噻托溴铵治疗 4 8 周后，F E V l 、最大呼气流速峰 值( P E F ) 均有所改善，并可减 少重症哮喘患者严

12、重急性发作次 数。m a t e 分析显示：对于重度哮 喘的患者，在其他治疗基础上加 用噻托溴铵相对于安慰剂可改善 P E F 、F E V l 及F V C 。总之，目前 噻托溴铵在重度哮喘中应用的临 床研究尚少，且重度哮喘的判定 标准不一，但已经显示出了噻托 溴铵在重度哮喘治疗中的良好前 景。( 2 ) 治疗中度哮喘：噻托溴 铵用于中度哮喘的研究更少。有 一随机双盲安慰剂对照的临床试 验，入选6 0 F E V l 9 0 正常 预计值，并且 C Q 萨F 分1 5 的哮 喘患者。结果发现，联用噻托溴 铵可改善中度哮喘患者的P E F 及 F V C 。然而，中度哮喘一般对于 I C S

13、的治疗反应良好，因而噻托 溴铵在这方面的地位可能受到限 制。( 3 ) 联用I C S + 噻托溴铵治疗 哮喘：S t e p h e nP ，P e t e r s 等的研究表 明，联用1 C S + 噻托溴铵改善昼夜 P E F 、F E V l 优于加倍I C S 吸入，与 联用I C S 沙美特罗相当。联用I C S + 噻托溴铵改善哮喘症状( 哮喘控 制天数) 优于加倍I C S 吸入，与联 用I C S + 沙美特罗相当。当然这种 治疗方法与 C S + L A B A H 较，还不 成熟，还需要进一步的临床证据 支持。 综上所述，G I N A 2 0 1 4 哮喘 治疗药物分为三类：( 1 ) 控制药 物；( 2 ) 缓解药物；( 3 ) 重症 哮喘的附加治疗药物。噻托澳铵 归入附加治疗药物，推荐用于与 哮喘表型无关的附加治疗：对于 使用中等剂量的I C S + L A B A 仍未控 制症状，并有持续气流受限的哮 喘患者，加用长效毒蕈碱受体拮 抗剂噻托溴铵，可改善肺功能， 减少缓解药物的使用