药物化学第七版第九章-化学治疗药物1

1、第九章 化学治疗药物 Chemotherapeutic Agents,前言 化学治疗药的概念 化学治疗（chemotheraphy，简称化疗）是对机体内的病原体，包括微生物、寄生虫及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。 化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，分为三大类：1、抗微生物药（抗菌药），根据其来源、化学结构与病原微生物的特点，又可分为若干类，主要是抗生素和合成抗菌药。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。,本章学习药物,喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类药物 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫病药(自学),第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents

2、,基本结构,发现及研究进展,喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现. 对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸,发现其有抗菌活性.,发现及研究进展,1962,萘啶酸,吡咯米酸,吡哌酸,C2H5,诺氟沙星,环丙沙星,依诺沙星,第一代,第二代,G+G-,C2H5,C2H5,C2H5,耐药性,QSAR,G-,第三代,发现及研究进展,经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个, 它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星( to suf loxacin)、氟罗沙星、芦氟沙星( ruf loxacin )、那氟沙星(nadif loxacin

3、)、斯帕沙星( sparf loxacin) 和左氟沙星( levof loxacin),发现及研究进展,1 第一代喹诺酮抗菌药,药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌作用 化学结构特征 氮杂萘核4酮3羧酸 萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid),萘啶酸,吡咯酸,2 第二代喹诺酮类抗菌药,药效学特征 抗菌活性增大革兰氏阴性菌 化学结构特征 7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加,西诺沙星Cinoxacin,吡哌酸(Pipemidic Acid),3 第三代喹诺酮类抗菌药,药效学特征 抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌） 化学结构特征 6位引入氟原子7为哌嗪基 良好的组织渗透性,诺氟沙星,环丙沙星,氧

4、氟沙星,二 喹诺酮类药物的作用机制,抑制细菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。 DNA螺旋酶（gyrase)又称拓扑异构酶 喹诺酮类药物作用的靶点 DNA回旋酶和拓扑异构酶IV DNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂,喹诺酮类药物的作用机制,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,1.结构与活性的关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.结构与毒性的关系,喹诺酮类药物通常的毒性： 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁

5、、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用； 光毒性； 药物相互反应（与P450）； 另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.结构与药物代谢的关系,（1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高 （2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。 （3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被

6、代谢，其代谢物活性减少。 （4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在68之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.97.6。,构效关系,喹诺酮类药物分类-化学结构,萘啶酸类,噌啉羧酸类,吡啶并嘧啶羧酸,喹啉羧酸类,代表药物,（一）吡哌酸（Pipemidic Acid),8乙基-5氧5，8二氢2（1哌嗪）吡啶并2,3-d嘧啶6羧酸三水合物 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido2,3-dpyrimidine-6-carboxylic acid

7、,结构特点,哌嗪基,1，4二氢吡啶4酮3羧酸药效结构,吡啶并嘧啶,理化性质,酸碱性 溶于酸性和碱性溶液,合成,起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯,体内代谢与用途,体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90，原药占50。 用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。,（二）诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,结构和化学名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7- （ 1- piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）,结构特点,

8、合成,液体石蜡或二苯醚,原料：3-氯-4氟-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯,理化性质,（1）酸碱性 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶,（2）稳定性,室温下相对稳定 光照分解 脱羧,脱羧,分解,临床用途,对G+菌和G-菌均有明显的抑制作用. 尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强. 临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病.,（三）盐酸环丙沙星,Ciprofloxacin Hydrochloride 环丙氟哌酸,结构和化学名,1环丙基6氟1，4二氢4氧代7（1哌嗪基）3喹啉羧酸盐酸盐水合物 1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-

9、(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate,理化性质,1. 性状: Ciprofloxacin Hydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末, 味苦. 溶于水,甲醇中微溶,氯仿中几乎不溶. 游离碱微黄色或黄色结晶性粉末. 几乎不溶于水或乙醇,溶于冰乙酸或稀酸. 2. 酸碱两性. 3. 哌嗪环开环或 3-位 脱羧.,合成,起始原料：2，4二氯氟苯,体内代谢,Ciprofloxacin 口服生物利用度38%60%, 血药浓度较低. 半衰期3.35.8小时,分布广泛. 可采用静脉注射. 代谢物: 3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物. 哌嗪环容易被代谢: 3位碳原子 羟化 氧化成酮 N-氧化 开环,临床用途,抗菌谱与Norfloxacin类似. 临床应用广泛. 对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素. 对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效.,氧氟沙星(Ofl