制剂新技术(一)

1、第十六章 制剂新技术,新技术,聚合物胶束技术,新剂型,第一节 固体分散体技术,难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度。 依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。 提高药物分散度的方法：微粉化技术、微晶结晶法、固体分散体技术,第一节 固体分散体技术,一、定义 固体分散技术是指固体高度分散在固体中的技术。 固体分散体技术使药物以分子、胶态、微晶或无定型状态分散在载体材料中。,最早的固体分散体是1961年以尿素为载体制备的磺胺噻唑固体分散体。 近年来，人们以不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料作为载体制备固体分散体，利用此技术达到缓释和定位释放的目的，使

2、固体分散体技术进入了新的阶段。,固体分散技术特点： 1、高度的分散性。 2、调整药物的释放速度、位置。 3、增加药物的化学稳定性。 4、液体药物固体化。 5、载药量低、老化特性。,二、载体,水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料,二、载体,（一）、水溶性载体材料 1、聚乙二醇类 熔点低，毒性小；能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般与药物对载体的比例量有关；温度过高时粘度升高，常用于滴丸的制备。,2、聚维酮类 无定形、熔点高（加热到150变色），宜用溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法；在形成共沉淀物时还由于氢键作用和络合作用，抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无

3、定形物；PVP形成氢键的能力与其分子量大小有关，分子量越小越易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率越高，PVPK15PVPK30PVPK90,3、表面活性剂 能与许多药物通过氢键形成空隙固溶体；可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固体分散体载体。（泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯）,4、尿素 本品极易溶解与水，稳定性高，具有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。 5、有机酸：枸缘酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸，多形成低共熔混合物。,6、糖、醇类 壳聚糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇，水溶性强、毒性小，因其分子量小溶

4、解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层防碍对基质进一步溶蚀的缺点。单独用糖类作载体适用于皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性药物。,7、纤维素类衍生物 羟丙甲纤维素、羟丙甲基纤维素 8、其他 卡波姆 丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子化合物。 修饰的卡拉雅胶（MGK）是将天然树胶粉碎（100目）经120热处理两小时而制得的。 胶原蛋白水解产物。,混合载体 PEG4000葡萄糖 对难溶药物溶出优于单用载体。 PEG表面活性剂 有实验表明以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。在含有HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解，通常为了保证药物的彻底溶解，

5、表面活性剂作载体的HLB至少在12以上。,（二）、水不溶性载体材料,乙基纤维素：耐碱、耐盐溶液，对酸性材料比纤维素酯类敏感，溶于乙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶媒，含羟基与药形成氢键, 常采用溶剂蒸发法制备，多以乙醇为溶剂。EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量；在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂调节释药速率；加入表面活性剂增加载体润湿性，调节释药速率。与石蜡有配伍禁忌。,含季铵基团的聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂Eudragit（RL、RS等），胃液中溶胀，肠液中不溶、不吸收，对人体无害，广泛用于制备缓释性固体分散体，可加入PEG、PVP调节释放速率 。

6、用溶剂蒸发法制备。由于所含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。 二氧化硅 其他类：胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等脂质材料，作缓释载体；常用熔融法制备。加入表面活性剂、糖类、PVP调节释放速率。,（三）、肠溶性载体材料,纤维素类 醋酸纤维素钛酸酯（CAP) 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP有HP50、HP55两商品规格）在PH5.0-5.5水中溶解。 羧甲乙纤维素 (CMEC) 以上均溶于肠液中，用于制备胃中不稳药物在肠中释放、吸收、生物利用度高的固体分散体 聚丙烯酸树脂类： 号聚丙烯酸树脂：溶于pH6以上介质 号聚丙烯酸树脂溶于pH7以上介质 合用可制成释放速率较理想的固体分散体,

7、载体选用的原则：,1、一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。如硝西泮和尿素、枸缘酸、PVP、PEG4000和PEG6000分别制备了固体分散体，经373个月测溶出速率 枸缘酸尿素PEG4000PEG6000PVP。载体的选用是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。,载体选用的原则,2、在此基础上，采用混合载体形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如吲哚美辛，采用HP55和PEG4000为混合载体，增加PEG用量可以加快释放，而增加HP55用量则会减慢释放。通常情况下随着载体用量的增加溶出速度也会相应增加。,三、固体分散体的分类,(一)、药剂学释药性能： 速释型难溶

8、性药强亲水性载体 例如：灰黄霉素PEG6000-滴丸（口服2h内几乎完全吸收） 灰黄霉素微粉片（3080h内吸收44.3) 缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体 磺胺嘧啶EC 乙醇 药液 蒸发乙醇 固体分散体 布洛芬EudragitL丙酮 固体分散体 (T50=5h,8h释药近于完全） 肠溶性 药物 肠溶载体 例如：硝苯地平HP55 肠溶性固体分散体,（二）、按分散状态分类,四、固体分散体的制备方法,（一）熔融法 药物+载体 熔融 熔融液 骤冷、搅拌 固化物 放置 固体分散体（粉碎-制剂） 适合热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，例如：枸橼酸、聚乙二醇、糖类水溶性载体材料。操作的

9、关键是高温迅速冷却，最适宜的剂型是滴丸。,（二）、溶剂法 药物+载体+溶剂搅拌至溶药载液蒸发溶剂共沉淀物 也叫共沉淀法或蒸发法。适合热不稳定，所用载体能溶于水或有机溶剂，如PVP、半乳糖、甘露糖、胆酸类等熔点高，对热不稳定载体。蒸发溶剂时最好先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷却固化，也可进行喷雾干燥。当固体分散体内含有少量溶剂时易引起重结晶而降低主药的分散度。由于所使用的溶剂不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同，溶出速率也不一样。常用溶剂：氯仿、无水乙醇、95乙醇、丙酮等,一,(三)、溶剂熔融法：本法适用于某些液体药（鱼肝油、VA、VD、VE及热不稳定的固体药物小剂量（50mg)药物。 药物

10、+溶剂（少许）药液+熔融载体液混合液蒸去溶剂、冷却固化、放置固体分散体 溶剂：选毒性低的。 载体：同熔融法：水溶、mp,（四）、溶剂喷雾（冷冻）干燥法：适于易分解氧化热不稳定药物（酮洛芬、红霉素、双香豆素）；载体有PVP、PEG、乳糖、甘露醇、纤维素、丙烯酸树脂等,（五）、研磨法：药物+载体混合物 强力持久研磨固体分散体 载体有微晶纤维素、乳糖、PVP、PEG 注意事项：适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高5-20；液态药物所占比例不宜超过10。固体分散体在存放过程中会逐渐老化，导致硬度变大、析出结晶或结晶粗化，从而降低药物的溶出速率。,一,（六）、其他 双螺旋挤压法 类似研磨法

11、。 静电旋压法 原理实际是共沉淀法(溶剂蒸发法)，用静电压除去有机溶剂。 超临界抗溶解法 原理类似于共沉淀法，超临界流体将有机溶剂萃取走，药物均匀分散在载体中得到固体分散体。,影响药物分散状态有关的因素： 载体材料用量； 载体材料性质； 制备方法 1. 简单低共熔混合物（熔融法易得） 2. 固体溶液（熔融法可得） 3. 共沉淀物（溶剂法易得）,五、固体分散体释药原理,（一）速释原理 1、增加药物的分散度 例如10吲哚美辛90PEG6000的固体分散体比纯药溶解速率增大10倍。 形成高能状态：含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的因素。,2、载体的作用：对药物溶出的促进作用 湿润与增溶作

12、用 载体保证药物高度分散 载体对药物有抑晶性： PVP：在溶液中呈网状结构；PVP药物由于氢健、络合作用使粘度增大，载体抑制药物晶核形成、成长，使药处于无定形状态，溶解度溶出度均变大而速效 PVP的分子量 氢键作用 共沉物溶出速率高 PVPK15PVPK30 PVPK90,（二）、缓释原理 EC：其乙醇液中形成网状结构，蒸去溶媒，药物分子或微晶状态分布于其网状骨架中，药物溶出首先通过载体的网状骨架扩散，故释放缓慢。 硫酸奎尼丁EC固体分散体30min溶出66.3，其物理混合物， 30min溶出94 含药量越低，EC粘度越高，溶出越慢，缓释作用越强。,（三）、肠溶性固体分散体释药原理 肠溶载体溶

13、解特性与pH有关：肠道定位释放,六、固体分散体的物相鉴定,1、溶解度及溶出速度 例如双炔失碳酯PVP（1:8）共沉物20min溶出度比原药大38倍 亮菌甲素原药 溶解度32.31.85mg/L 亮菌甲素PVP共沉物为249.97 13.53mg/L 亮菌甲素PVP物理混合物为37.94.17mg/L,2.热分析法,3.X射线衍射法（X-ray diffraction) 鉴别固体分散体时，如有晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在,定性地鉴别药物在固体分散体中的分散状态。,3.红外光谱测定法 红外光照射到物质分子只能激发分子内原子核之间的振动和转动能级跃迁，中红外区（400400

14、0cm-1)是大多数化合物的化学键振动能级的跃迁区域。产生的分子振动光谱即为红外吸收光谱。 药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变等现象。,例如 布洛芬 1720cm1有强吸收峰 布PVP 物混 1720cm 1有强吸收峰 布 PVP共沉物 吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低，可能是氢键作用。,第二节 包合技术,一、定义 指一种分子被包嵌于另一分子的空穴结构中，形成包合物的过程。 组成： 主分子 能够提供空穴结构 客分子 包嵌于主分子空穴结构的 “分子胶囊”,二、发展情况 1886年 苯二酚+挥发性物质 1916年 去氧胆酸+脂肪酸 1940年 樟脑+硫脲 1948年 环糊精包合物,三、分类 按结构性质分类： 多分子包合物硫脲、尿素、对苯二酚等 单分子包合物环糊精 大分子包合物葡聚糖凝胶、蛋白质,按空穴结构的几何形状分类： 管状包合物环糊精 笼状包合物对苯二酚 层状包合物石墨,四、包合原理 物理过程结合力为范德华引力 形成条件取决于主分子和客分子的大小、结构和极性的相似性，即“客随主便”,五、包合材料（环糊精，CYD） 1、分子结构,2、性质,3、应用 能增加难溶性药物的溶解性、溶出度 液体药物的粉末化和防挥发 掩盖药物的不良嗅味和刺激性 提高药物的稳定性，防止氧化、光解、热地破坏,六、包合物制备的方法 饱和水溶液法 研磨法 此法操作简单，但研磨程度难控制，包