肺癌靶向治疗的基因检测

1、.,肺癌靶向治疗的基因检测,.,前言,所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，分为以下三种 针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向 细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治

2、疗的“热点”，在肺癌中的应用也极为广泛,.,内容,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 的基因检测 EGFR KRAS ALK RET ROS1 Her2 BRAF 肺鳞癌其他的可能靶点 小细胞肺癌的靶向治疗,.,EGFR,表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）属于表皮生长因子家族（erbB家族） EGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制 亚裔、女性、不吸烟、腺癌,.,EGFR诱导肿瘤的机制,EGFR的过表达 EG

3、FR的扩增 EGFR的突变,.,EGFR的突变,外显子19的缺失 18、21外显子的单核苷酸的替换突变 20外显子的复制突变,.,EGFR基因突变检测方法,DNA测序法 特异位点的聚合酶链式反应 荧光实时聚合酶链式反应 高效液相色谱法 毛细管电泳 聚合酶链式反应-单链构象多态性分析,.,KRAS,非小细胞肺癌的致病基因之一 在多种细胞活动中，RAS负责重要的讯息传递作用 EGFR与KRAS很少发生交叉突变 KRAS是EGFR的下游分子，当KRAS突变时，就不会受到EGFR的调控，造成EGFR-TKI治疗无效 早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要,.,ALK,间变性淋巴瘤激酶 基因融合 最常见

4、的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管相关蛋白4 EML4-ALK 37% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的基因融合 主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥),.,ALK检测方法,荧光原位杂交FISH 基于PCR扩增基础上的技术 针对融合蛋白表达的免疫组织化学法,.,RET,RET原癌基因编码，是一种酪氨酸激酶识别受体 年轻(60岁)、非吸烟、早期淋巴结转移、肿瘤分化差 EGFR&KRAS&ALK均（-） KIF5B-RET融合基因 肺腺癌发生率4.3%-8% 荧光原位杂交-金标准,.,ROS1,SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1 融合 ROS1重排与KRAS突变、EGFR突变

5、或是ALK突变并不重叠 ROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性 ALK激酶抑制剂,.,Her2,Her2突变可使Her2基因激活，使多种细胞发生恶性转化或者细胞恶性程度增加 与EGFR 具有较高的同源性 女性，不吸烟者 细胞分化越差，阳性率越高,.,BRAF,突变率约2-3% BRAF突变预示抗EGFR靶向治疗的耐药性 吸烟患者，腺癌 BRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互独立、不同时出现,.,NSCLC单一突变驱动基因的发生率,.,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53 17p13.1 51% 36% PI3KCA扩增 3q26.3 33% 6% SOX2扩增 3q26.3- q2

6、7 23% 非常罕见 FGFR1扩增 8p12 22% 1% PTEN突变 10q23.3 10% 2% MET扩增 7q31.3 3%-21% 3%-21% PTEN缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20% KRAS突变 12p12.1 6% 21% EGFR v 突变 7p12 5% 非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比,.,DDR2突变 1q23.3 4% 1% Her2过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9% PI3KCA突变 3q26.3 3% 3% BRAF突变 7p34 2% 1-3% EGFR突变 7p12 5% 10%-15% AKT1突变 14q32.32 1% 非常罕见 MET突变 7q31.1 1% 2% Her2突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2% EML4-ALK突变 2p21， 2p23 1% 2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,.,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增 PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变 AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%