第十一篇--阿片样镇痛药.ppt

1、第十一章 阿片样镇痛药,镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物 缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制,（Opioid Analgesics）,分类,从植物药中提出的生物碱类 合成镇痛药 半合成镇痛药 内源性多肽,受体激动剂 5个手性中心：5R, 6S, 9R, 13S, 14R 左旋体有效,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,一、吗啡的分子结构,立体结构： “T”型 1）B环和C环：顺式连接，几乎垂直 2）D环和C环：反式，同平面 3）C环和E环：顺式，几乎垂直,二、 吗啡的结构修饰,1）羟基烃基化 2）羟基酯化 3）N-烃基化和14-羟基化 4）7，8位双键和14-H

2、改造 5）分子内引入C6 C14内乙烯桥,第二节 合成镇痛药,吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 环己烷衍生物 氨基四氢萘类,1. 吗啡喃类（Morphinans）,激动拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药） 阿片受体拮抗剂，阿片受体激动剂 5倍 用于中重度止痛，麻醉的辅助药物,N-甲基吗啡喃镇痛作用弱 引入3-羟基，左旋体称为左啡诺，约为吗啡的6倍（强的受体激动剂）,2. 苯吗喃类（Benzomorphans）,非那佐辛为受体激动剂， 10倍 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强,3. 哌啶类（Piperidines）,4苯基哌啶类 如：哌替啶 Pe

3、thidine,4苯氨基哌啶类 如：芬太尼 Fentanyl, 在研究阿托品的类似物时意外发现 第一个全合成 受体激动剂,哌替啶的结构改造,N取代基的改变 反构酯和甲基取代物 4-苯氨基哌啶,芬太尼 Fentanyl,阿片受体激动剂 短时强效镇痛药 外科手术前后的止痛,芬太尼的衍生物,阿芬太尼 25倍 舒芬太尼的治疗指数高，安全性好， 600-800倍 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉,芬太尼的衍生物,瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（受体激动剂） （+）-（3R, 4S, 2S）活性最强， 13000倍,4.氨基酮类

4、（二苯基庚酮类、苯丙胺类）,受体激动剂，与吗啡相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻-戒毒药 心脏QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速,弱受体激动剂 成瘾性很小 适用于由慢性病引起的疼痛 左旋体镇咳,5. 环己烷衍生物,弱受体激动剂 外消旋体 不抑制呼吸 不影响心血管系统,6. 氨基四氢萘类,激动/拮抗剂，成瘾性小,第三节 内源性阿片样肽,1973年证实了鼠脑中存在阿片受体 1975年发现了“脑啡肽” 内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动相关的多肽（-内啡肽的作用最强受体的内源性配体） 强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的 受体的内源性配体,内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的

5、途径和方法 抗酶解肽改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺 内啡肽降解酶抑制剂 二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转,第四节 阿片受体模型及构效关系,阿片受体：、 进一步细分为1、2；1、2；1、2、3 受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而2受体控制呼吸抑制作用 受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明受体对受体介导的反应有调

6、节作用,镇痛药结构差异大，镇痛作用类似相同药效构象，特定受体部位结合 阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂,阿片受体模型（三点结合模型）,负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合 适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用 受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）,阿片受体模型的P、T亚结合部位,刚性结构、N-取代基增大，激动剂拮抗剂 刚性结构、3-OH取代，活性增强 芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的不同亚部位,阿片受体激动剂的构效关系,阿片受体激动剂的构效关系,一个芳香性结构的疏水性平面 一个叔胺氮原子的碱性

7、中心 连接它们两个的乙基链突出于环平面的前方,芳环和碱性N原子是强受体激动剂的必要结构部分 3酚羟基使活性显著增强 叔胺结构对镇痛作用是必需的 N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响,阿片受体激动剂,中枢性受体激动剂（U-50488） 研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了-受体的存在 外周选择性-受体激动剂,能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病人的腹痛强度。治疗阿片类药物诱导的肠功能障碍的功效还有待进一步评价,第五节 吗啡的稳定性,1. 吗啡的自动氧化过程 2. 吗啡脱水重排,第六节 体内代谢,吗啡与可待因 哌替啶 美沙酮,吗啡与可待因的体内代谢,哌替啶的体内代谢,美沙酮的体内代谢,第七节 合成,盐酸哌替啶,枸橼酸芬太尼,镇痛药研究新动向,寻找专属性的受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向 提高药物对受体亚型的选择性 外周阿片受体研究 阻断突触后受体,羟基烃基化,返回,羟基酯化,返回,N-烃基化和14-羟基化,返回,7，8位双键和14-H改造,返回,分子内引入C6 C14内乙烯桥,返回,N取代基的改变,返回,反构酯和甲基取代物,可使镇痛作用增强，不会导致累积中毒 阿法罗定吗啡，临床使用（合成主要产物，起效快，作用