常见分子靶向药物治疗.ppt

1、1、肿瘤分子靶向治疗，楼海州，浙江大学润邵逸夫医院肿瘤科，a，2，1，分子靶向药物与肿瘤介绍：a，3，靶向药物的优点，选择性杀伤肿瘤细胞的较高疗效，对肿瘤相关分子靶点的特异性作用，杀伤耐药细胞，a，4，传统化疗的缺点，非特异性杀伤肿瘤细胞不明显。从心脏不良反应来看，对某些类型的肿瘤疗效不明显。a，5，靶向药物与化疗药物的协同作用，化疗对肿瘤细胞的非选择性杀伤作用，缺乏特异性靶向的杀伤细胞，对化疗药物不敏感或耐药的杀伤细胞，消除微小残留疾病，a，6，从分子水平重新认识疾病，不断完善诊断技术，积累临床实践，未来肿瘤治疗模式：基于分子生物学诊断的综合靶向治疗，进一步认识疾病，分子生物学的建立引起肿瘤

2、治疗模式的改变，肿瘤部位(实体)，肿瘤组织，分子生物学，肿瘤基因类型，a，7，7，GrowthFactorsEGFCOX2Etc。HIF1a，R，细胞外基质，整合素，基质金属蛋白酶，调节因子，一，11，自适应荧光蛋白，金属。JClinOncol2001193360120725，血管生成在肿瘤发展的不同阶段中的作用，恶性前肿瘤，肿瘤生长，血管侵袭，微转移处于休眠状态，明显转移，(肿瘤无血管)，(血管生成开始)，(肿瘤形成血管)，(肿瘤细胞进入血管)血管生成涉及肿瘤形成，生长和转移的全过程，A，12，肿瘤血管生成，肿瘤，4。新肿瘤血管学的出现，1。血管生成因子的分泌，3。内皮细胞增殖和迁移，2。蛋

3、白水解试验中国各种靶向治疗药物的上市时间，2000年，2001年，2002年，2003年，2004年，2005年，2006年，2007年，美罗华，希罗达，赫赛汀，格列卫，易瑞沙，塔尔塞娃，特罗克，埃尔比妥，分子靶向治疗药物的研究抗表皮生长因子受体抑制剂抗体：西妥昔单抗(埃尔比妥)，ABX-表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼(易瑞沙)，埃罗替尼(塔尔卡瓦)，EKB-569，PD169414，法呢基转移酶抑制剂L-778，123，R115777，抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂2/新赫赛汀基质金属蛋白酶抑制剂硼替佐米(维尔卡德)，抗CD20利妥昔单抗PDGF-r抑制剂格列卫)SRC激酶抑制剂极光

4、激酶抑制剂MEK 抗体免疫偶联物通过抗体和特异性效应分子连接形成作用靶点、分化抗原、胚胎抗原偶联物、化疗药物类型、放射性核素和毒素、a，17、单克隆抗体及其偶联技术，单克隆抗体介导的靶向抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化发展的热点。1997年在美国上市的利妥昔单抗是一种用于治疗淋巴瘤的重组嵌合抗CD20单克隆抗体，表明该单克隆抗体已进入临床应用阶段。a，18，a，19，鼠源性抗体单克隆抗体的性质：应用于人体后会产生强烈的HAMA反应，限制了鼠源性抗体的临床应用。嵌合抗体是由鼠源抗体的可变区与人源抗体的恒定区融合而成，完全保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc，增强了抗体F

5、c片段的作用功能。人源化抗体：利用点突变技术将决定小鼠抗体中抗体特异性的高变区或互补决定区转移到人抗体的框架区，构建人源性抗体：通过人抗体库、转基因小鼠和抗体工程技术制备的人源性抗体，去除引起T细胞反应的肽段，100%为人序列，a，20为单克隆抗体的性质，鼠源性单克隆抗体“momab”。人单克隆抗体“单抗”贝伐单抗曲妥珠单抗、人鼠嵌合单克隆抗体“西妥昔单抗”、全人单克隆抗体“图单抗”帕尼图单抗(Vecibix) EGFR IgG 2单克隆抗体，a，21，靶向药物分类，2。阻断抗体样药物的作用机制应用抗体特异性阻断在肿瘤发生中起重要作用的蛋白质使肿瘤细胞凋亡或生长受到抑制目标可溶性蛋白膜蛋白可溶

6、性因子功能蛋白代表性药物：阿瓦斯丁；Abital，a，22，靶向药物分类，3。信号转导药物的作用机制，通过阻断与肿瘤发生相关的信号转导途径来抑制肿瘤细胞的生长。目标蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C丝裂原活化蛋白激酶核转录因子NF-B代表药物：格列卫、吉非替尼；情色b；范德坦尼。a，23，靶向药物的分类，4，效应物杀伤药物的作用机制。这些药物含有抗体的Fc片段。在与肿瘤细胞特异性结合后，Fc介导CDC、ADCC和巨噬细胞吞噬作用。一，24，靶向药物的分类，5，抗特异性疫苗抗体药物的作用机制。这种药物是一种能与特定抗原特异性结合的抗体。它也是抗原靶向CEA神经节苷脂GD3或GD2，A，25，6，纳米修饰药

7、物，靶向药物的分类，A，26，II，几种常用靶向药物在癌症治疗中的应用，A，27，1，利妥昔单抗抗抗CD20单克隆抗体(rituximab)在恶性淋巴瘤中的应用，小鼠来源的可变区、人来源的恒定区、人来源的IgG1的Fc片段、a、28、单克隆抗体技术的基本原理。在制备单克隆抗体之前先获得能合成特异性抗体的单克隆B淋巴细胞，然后通过细胞杂交技术与骨髓瘤细胞结合。这种杂交细胞不仅具有B淋巴细胞合成特异性抗体的特性，而且还具有骨髓瘤细胞可在体外培养和永久增殖的特性。杂交瘤细胞在细胞培养中可以产生大量的单型高纯度单克隆抗体。a，29，利妥昔单抗的作用机制a，29，利妥昔单抗是一种嵌合的小鼠/人单克隆抗体

8、，其特异性结合穿过细胞膜的CD20抗原。该抗原位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞中。该抗原在95%以上的B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤中表达。ADCC激活细胞毒性t细胞，导致t细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传递死亡信号，导致细胞死亡。CDC抗体的Fc片段通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔隙，导致细胞死亡，与具有Fc受体的巨噬细胞结合，导致吞噬作用或凋亡。a、30、用法，推荐剂量为每平方米体表面积375毫克，静脉给药，适用于门诊用药。止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药物(如盐酸苯海拉明)可以在滴注前60分钟给药。建议第一次滴速为50毫克/小时，然后每30分钟增加50毫克/小时，最高可达400毫克/

9、小时。如出现过敏反应或与输液有关的反应，可暂时减慢或停止输液。如果病人的症状改善，输入速度可以提高一半。然后是输入配制好的输液不应静脉注射或快速滴注。注意事项在与该药物治疗相关的症状中，出现了暂时性低血压和支气管痉挛。患有既往肺部疾病的患者发生支气管痉挛的风险可能会增加。此时，我们应该暂时停止使用这种药物，并给予抗过敏药物，或如有必要，静脉注射生理盐水或支气管扩张剂，症状可以缓解。由于在服用本药期间可能出现暂时性低血压，因此有必要在服用本药前12小时和服用本药期间停止抗高血压治疗，并密切监测有心脏病史(如心绞痛、心律失常或心力衰竭)的患者。利妥昔单抗联合CHOP治疗新诊断的低度恶性/滤泡性淋巴

10、瘤，研究计划n有效率%中位持续时间CRPRRR随访时间有效时间TTP，JaegeretalCHOP Riruximab巩固41901010024.3NRNRSWOG9800同上单药治疗有效率为3137。有效患者的中位缓解时间为8个月。与CHOP联合治疗，有效率为8694。不良事件、进展和死亡的风险分别降低了41、46和30。a，34。联合利妥昔单抗治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤，研究计划有效率%中位持续时间CRPROS随访时间有效时间TTP，102-10/u0715联合chop 3376189431 nrnh 98-5联合chop 202821193 rnn ci/mgh/UM联合epoch 208

11、508512 nrnci/MGH/UM/UM联合EPOCH14642185UHZ联合epoch 39233 抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗(许多项目中的第一项)(美国食品及药物管理局1998SDA2000)抗CD22单克隆抗体：埃普拉珠单抗抗CD52单克隆抗体：坎帕斯-1H(2001)抗CD25单克隆抗体Ontak(1999)抗CD30单克隆抗体5F11SGN31抗CD4单克隆抗体Zanolimumab。 标记单克隆抗体，偶联同位素90 yibritumabletiuxetanzevalin 2002-12131 itositumabexar 2003-6美国食品和药物管理局批准利妥昔单抗或

12、CD20阳性低毒NHL偶联毒素Ontak(白喉毒素酶-抗CD25单克隆抗体，1999年，美国食品和药物管理局批准使用CTCL作为单一疗法。25例复发和难治性T-NHL-2005 ASCO ORR为48% CR20%，71例中位PFS6治疗6个月，21例CTCL-2003 SLENOR 21为CR2例，a，38，2，Avastin抗血管内皮生长因子单克隆抗体、小鼠可变区能特异性结合血管内皮生长因子、人胰岛素样生长因子1的Fc片段、a，39，作用机制，AVASTIN是一种重组人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得美国食品和药物管理局的批准，这是第一种在美国上市的抑制肿瘤血管生成的药物。抗体能与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性。阿瓦斯丁含有人抗体的结构区和能结合血管内皮生长因子的小鼠单克隆抗体的互补决定区。a，40，用法，以5毫克/千克的剂量提取所需的阿瓦斯丁，并将其稀释至总体积为100毫升的0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯丁不应与糖溶液一起配制或混合。第一次静脉输注速度阿瓦斯丁应超过90分钟。如果第一次输注的耐受性良好，第二次输注可以超过60分钟。如果60分钟耐受性良好，未来的输注可以控制在30分钟以上。阿瓦斯丁必须保存在原包装中，在28冷藏