第6章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药,感冒发烧、风湿痛、关节痛等是常见病。本章主要介绍解热镇痛药和非甾体抗炎药。,学习要求,授课内容,学习小结,重点难点,解热镇痛药（antipyreticanalgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。作用解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,第1节解热镇痛药,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响,作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,区别,

2、特点：降低发热病人体温对正常体温无影响能缓解疼痛分类：水杨酸类阿司匹林乙酰苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类安乃近,发现-早期历史,在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,发现-早期历史,在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。,发现-水杨酸,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。,发现-水杨酸,1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。18

3、59年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,一、水杨酸类,代表药：阿司匹林Aspirin,阿司匹林的诞生：,Dr.FelixHoffmann,Prof.Dreser,1899年，德莱塞将之命名为“阿司匹林”,1898年，德国化学家霍夫曼又用化学方法合成了高纯度且性质稳定的乙酰水杨酸。,阿司匹林的合成,本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。,70-75,无水操作温度控制反应终点控制：Fe3+,副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物

4、质，限量控制在0.003%以下。,水杨酸、酚,主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类,紫堇色,药典规定应检查碳酸钠中不溶物（酯类）,不溶,理化性质,1、水解及产物的变化2、氧化3、鉴别反应,性质,水解性,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应,水解及产物的变化,水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促

5、进反应进行。,鉴别反应,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,鉴别反应,酚酯结构易水解，生成水杨酸和醋酸,水杨酸易氧化，且与FeCl3生成紫堇色配位化合物,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂：结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用,作用机制,临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特

6、异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,代谢,口服后主要在胃及小肠中快速吸收，很快在体内被酯酶水解为水杨酸及乙酸。代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外,不良反应,对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,结构改造,掩蔽-COOH,方法：,成盐成酰胺成酯5位加氟代苯,贝诺酯,5-对氟苯基乙酰水杨酸,构效关系,羧基与羟基必须是邻位,案例4-1某老年患者服用了家中的阿司匹林片后，出现了胃痛、冒酸水的现象

7、，经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡。后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林片已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。问题：1阿司匹林原料药呈什么状态？2根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位以及发生何种变质反应？3阿司匹林片散发酸臭味的主要物质是什么？4阿司匹林片剂为何发黄？5阿司匹林变质后对人体有什么危害？,二、苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物，其中

8、最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有非那西丁的复方制剂的使用。,APC片阿司匹林常与非那西丁及咖啡因制成复方阿司匹林片俗称APC片。,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是

9、无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛,化学名,对乙酰氨基酚结构与性质,游离酚羟基,与FeCl3发生显色反应,酰胺键，酸性或碱性条件下易发生水解反应,对氨基苯酚，发生重氮化偶合反应,对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应红色,红色,对乙酰氨基酚的合成,（1）对硝基苯酚钠为原料以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。,对乙酰氨基酚的合成,（2）以苯酚为原料以苯酚为原

10、料，与亚硝酸钠反应，在酸性和低温条件下，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化析出后使之乙酰化即得本品。,对乙酰氨基酚的合成,（3）以对氯硝基苯为原料以对氯硝基苯为原料，水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原，生成对氨基苯酚，再用冰醋酸酰化制得本品。,主要杂质,药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色,稳定性,本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关（pH=6最稳定）,与阿司匹林比较,解热镇痛作用与阿司匹林相当无抗炎作用对阿司匹林有过敏的患者，对对乙酰氨基酚有很好的耐受性。,贝诺酯Benorilate又名苯乐来、扑炎痛、解热安,本品是利用前药原理，将

11、对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键可水解，而“还原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同作用。,水杨酸和对氨基苯酚，前者与FeCl3发生显色反应，后者发生重氮化偶合反应,同时水解,贝诺酯Benorilate,拼合原理(combinationprinciples)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。,应用：主要用于风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。本品对胃无刺激，安全范围大，适用于儿童和老年患者使用。,发现-安替比林,188

12、4年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,发现-氨基比林,在安替比林分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比安替比林优但作用稍慢,发现-淘汰氨基比林,曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰,发现-安乃近,在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂,安乃近MetamizoleSodium又名罗瓦尔精,鉴别反应,本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝

13、色，加热煮沸后变为黄色。本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。分子中的4位上得N-亚甲基磺酸钠具有还原性，可被碘氧化成硫酸盐，并有甲醛的特臭,稳定性：水溶液PH问6-7，放置后氧化渐变成黄色。温度、PH、日光、空气中的氧和微量金属离子等均可促进氧化分解的进行。临床应用：用于高热，亦用于急性关节炎、头痛、牙痛、痛经、肌肉痛、偏头痛等症状。,第二节非甾体抗炎药,炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等,非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎，红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病等。抗炎作用机制与其

14、在体内抑制前列腺素的生物合成有关。,甾体抗炎药,此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。,非甾体抗炎药按化学结构主要分为：,3，5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类,发现发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似氨基比林解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响,发现-羟布宗,1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（羟基保泰松）（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小,发现-小结,3，5-吡唑烷二酮类代表药羟布宗O

15、xyphenbutazone又名羟基保泰松,用于治疗痛风，风湿性、类风湿性关节炎及强直性脊椎炎,本品与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，后分子重排，呈芳伯胺反应，可与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成橙红色沉淀，溶于乙醇中呈橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄色。,酸度，抗炎活性，排尿酸作用，如：,-酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄剂，抗痛风,3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。,痛风症,痛风是一组嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病，是细小针尖状的尿酸盐的慢性沉积，其临床表现为高尿酸盐结晶而引起的痛风性关节炎和关节畸形，它会让你周身局部出现红

16、、肿、热、痛的症状，如不及时治疗，会引起痛风性肾炎，尿酸肾结石，以及性功能减退，高血压等多种并发症。,二、邻氨基苯甲酸类,又称为芬那酸类（灭酸）药物。具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。,三、芳基烷酸类,是一大类药物，已上市的药物有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类,（一）芳基乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平

17、较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好；,5-位的甲氧基可被-F取代吲哚环N=可被-CH=代替,结构改造,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团

18、酰基苯对位的-Cl可被取代,齐多美辛,吲哚美辛理化性质,1，酸性2，水解性3，鉴别反应,酸性,pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,水解性,可被强酸或强碱水解水溶液在pH28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感,水解产物的变化,脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质,鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,作用,强力的镇痛消炎药约为对乙酰氨基酚的25倍解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚镇痛作用为阿司匹林的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重,芳基乙酸类,代表药：双氯芬酸钠,区别甲氯芬那酸,双

19、氯芬酸钠DiclofenacSodium又名双氯灭痛,本品炽灼后，滤液显氯化物的特性反应。,（二）芳基丙酸类20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,布洛芬,作用增强副作用降低,芳基烷酸类代表药,布洛芬Ibuprofen又名异丁苯丙酸,本品与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应生成酯；在碱性条件下，加盐酸羟胺试液，生成羟肟酸，然后在酸性条件下，加三氯化铁试液生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。,芬必得是葛兰素史克公司的止痛药品牌，在中国由合资公司中美史克运营，在国内有四款主要止痛产品。1.芬必

20、得布洛芬缓释胶囊；2.芬必得乳膏；3.芬必得头痛装；4.芬必得酚咖片（芬必得新头痛装）。,用于风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、轻度至中度的疼痛及各种原因引起的发热,四、苯并噻嗪类,又称昔康类（Oxicams）基本结构：1，2-苯并噻嗪,杂环或芳杂环,-CH3活性最强,吡罗昔康(Piroxicam),舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,1，2-苯并噻嗪类,吡罗昔康Piroxicam又名炎痛喜康,本品分子中有烯醇式羟基结构，显弱酸性（pKa6.3），易溶于碱。本品的氯仿溶液加三氯化铁试液，显玫瑰红色。,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基烷酸类1、芳基乙酸类：双氯芬酸钠、吲哚美辛（吲哚乙酸类）2、芳基丙酸类：布洛芬，萘普生1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康,学习小结,重氮化-偶合反应,例1.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉