地贫基础知识与地贫筛查

1、2014年3月4日，地中海贫血的基础知识和筛查，郑建树，博乐公司临床诊断部，地中海贫血病史回顾。1925年，意大利医生库利首次报告了5例儿童严重贫血、脾肿大、骨异常病变和外周血中大量幼稚红细胞。因为所有患者都来自地中海沿岸的意大利和希腊，库利称他们为“地中海贫血”。1932年，惠普尔和布拉福德借用希腊地中海贫血(意为“海洋”)将地中海贫血定义为地中海贫血。1940年，美国血液学家温特伯报道地中海贫血患者家族中有轻度地中海贫血患者，指出地中海贫血是一种纯合子和杂合子的常染色体不完全显性遗传。在中国，长期以来，大多数学者将地中海贫血翻译成“地中海贫血”，地中海贫血在地理上分布在地中海沿岸国家，如意

2、大利、希腊和塞浦路斯。非洲：主要在北非国家、阿尔及利亚和利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部；亚洲：中东国家(沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克)、中国、东南亚国家(印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等)。)。中国：长江以南的省份，尤其是广东、广西、海南、四川、云南和台湾。中国南方地中海贫血人群携带率，徐，等.临床病理学杂志2004 .熊等.2010.广东省不同地区地中海贫血人群携带率，临床病理学杂志，2004；57(5):517-22。广西地中海贫血的流行病学调查，地中海贫血的定义，定义：地中海贫血是常染色体隐性慢性溶血性贫血。本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突变，血红蛋白中的一种或多种珠蛋白

3、肽链减少或无法合成(信使核糖核酸，但肽链结构正常)，导致血红蛋白成分发生变化，肽链失衡，红细胞寿命缩短，过早破坏导致慢性贫血症。血红蛋白的结构和功能：血红蛋白=血红素球蛋白=原卟啉铁球蛋白=1对肽样链1对肽样链每个球蛋白肽链与一个血红素分子结合形成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由4个血红蛋白单体组成的四聚体。只有由两条肽样链和两条肽样链组成的四聚体最稳定。功能：携带O2和CO2，人和各种动物的血红蛋白、血红蛋白种类相同，但唯一不同的是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两类：肽样链和肽样链，上述六种肽链构成六种Hb，出现在不同的发育阶段。正常人血红蛋白组成的演变，主要血红蛋白组成，1。血红蛋白：22，成人血

4、红蛋白，占成人和6岁以上儿童的95%以上，占胎儿和新生儿红细胞的20%左右；2、HBF: 22、胎儿血红蛋白，出生前和新生儿期占80%，出生后6个月降至1%以下；3.糖化血红蛋白2: 22，占2.5%；地中海贫血患者的含量增加，而地中海贫血和缺铁性贫血患者的含量减少。血液涂片比较、正常血象、地中海贫血、地中海贫血：红细胞色素减退、异常红细胞和骨髓红细胞增多、地中海贫血的病理生理学、一种或多种珠蛋白基因缺陷、一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺失、其他类型的珠蛋白肽链相对过量、珠蛋白肽链合成平衡异常、正常血红蛋白生物合成减少-过量的珠蛋白肽链沉积在红细胞上，红细胞被无效造血和溶血破坏， 骨髓造血补偿

5、增强，肠道铁吸收增加，输血-继发性铁超载疾病，地中海贫血分类，1，肽链合成障碍性地中海贫血2，肽链合成障碍性地中海贫血3，复合肽链合成障碍性地中海贫血，地中海贫血，定义：地中海贫血是由16号染色体上珠蛋白基因缺失(14)或点突变引起的，导致不同程度的肽链合成失衡，导致血红蛋白生成障碍，无效造血和红细胞破坏，导致溶血性贫血。分类：根据珠蛋白基因缺失的程度，可分为四种类型：Hb Barts胎儿水肿综合征HbH病标准地中海贫血静态地中海贫血，分子生物学特征，珠蛋白基因位于16号染色体上。每个16号染色体上有两个珠蛋白基因，一对16号染色体上有四个珠蛋白基因。地中海贫血：一条染色体上的两个基因缺失。地

6、中海贫血：一条染色体上只有一个基因缺失，另一个是正常的。-地中海贫血基因型，该链基因指示基本因子类型并描述疾病状态/0/0地中海贫血纯合子Hb Barts胎儿水肿/0地中海贫血/地中海贫血杂合子HbH疾病/0地中海贫血杂合子标准地中海贫血/地中海贫血纯合子标准地中海贫血/地中海贫血杂合子静态地中海贫血/正常缺失，-地中海贫血病理生理学，珠蛋白基因缺陷，珠蛋白肽链合成减少或缺失，胎儿期：肽链Hb Barts相对过多(4)，肽链间异常平衡血红蛋白沉积在红细胞上形成包涵体溶血，出生后：相对过量的血红蛋白链(4)，宫内缺氧，水肿和溶血造血功能代偿性增强，肝脾肿大，骨病，贫血，肠道铁吸收增加，输血-继发

7、性铁超载，静止性地中海贫血基因(地中海贫血2)，只有一个肽链基因缺乏发病机制，链合成受到轻微影响。 基因型：/-、/T有一个基因缺失，包括3.7缺失和4.2缺失或一个基因突变，临床表现为无症状，与正常人无异。患者无症状，血象正常，MCV和妇幼保健在正常红细胞中无包涵体。脐带血血红蛋白Barts在出生时可达1-2%，但3个月后就消失了，很难与正常人区分开来。它的基因型可以通过DNA检测出来。轻度地中海贫血(地中海贫血1)，两个肽链基因在发病机制中缺失(0地中海贫血杂合子，地中海贫血纯合子)，且仍有相当数量的链合成。基因型：-/，东南亚型，以SEA或-/-表达，T /T，-/T临床表现为无症状或轻

8、度，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为色素减退性贫血。实验室检查中的血红蛋白：MCV和妇幼保健下降，但往往高于100克/升；红细胞计数减少；脐带血中Barts含量相对增加(0.0340.14)，出生后6个月完全消失。HbA2和HbF正常或略低、中间型地中海贫血(HbH病)，三个肽链基因缺失或有缺陷，只有少量的链合成。一些链在胎儿时期形成HbF(2 2)，因此它们可以存活到出生。出生后，随着年龄的增长，链合成迅速增加。由于链合成不足，仅发现少量的HbA(2 2)，过量的链聚合成HbH(4)。HbH与氧有很高的亲和力，并失去其氧运输功能，导致组织缺氧。血红蛋白结构不稳定，容易改变形成包涵体，红

9、细胞变得僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，导致红细胞寿命缩短和溶血性贫血。一、中间型地中海贫血：HbH病，其临床表现一般为出生时无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常。溶血性贫血通常发生在婴儿期后，一般为轻度至中度贫血，肝脾肿大，主要为脾肿大。可能会出现黄疸和胆结石。继发感染或服用氧化性药物会加重溶血性贫血。老年患者可能有一张与地中海贫血相似的特殊脸。中间型地中海贫血：HbH病，实验室检查血象：Hb:小于100克/升MCV，MCH:减少，小细胞色素减退性贫血，网织红细胞增多，骨髓像：增生性贫血骨髓像，红细胞渗透脆性降低亨氏小体(变性珠蛋白小体) ()异丙醇试验()。血红蛋白电泳：有血红蛋白带：

10、血红蛋白巴茨约为25%，血红蛋白很少随年龄增长而增加：血红蛋白巴茨，血红蛋白。老年儿童：血红蛋白Barts小，血红蛋白0.0240.44、重型地中海贫血(血红蛋白Barts胎儿水肿综合征)，发病机制缺失4个肽链基因，该链根本无法合成。由于缺乏链，在胎儿期合成的链不能形成HbF(2 2)，大量链聚合成Hb Barts (4)。血红蛋白Barts与氧有很高的亲和力，这导致胎儿组织严重缺氧。血红蛋白Barts结构不稳定，导致红细胞寿命缩短、溶血性贫血和胎儿发育不良。严重地中海贫血，胎儿宫内或早产后数小时内死亡的临床表现。严重贫血，胎儿苍白，皮肤脱皮，黄疸，肝脾肿大。心脏增大、水肿、胸膜腔、心包、腹水

11、和巨大胎盘。体重低，发育不良。孕妇在妊娠高血压综合征实验室检查中可能出现严重贫血，小细胞色素沉着不足性贫血，有核红细胞和网织红细胞明显增多，红细胞渗透脆性明显降低。血红蛋白电泳：80%-90%为血红蛋白巴茨(4)，不同量的血红蛋白波特兰(22) (10-29%)和微量血红蛋白(4)。HbA(22)、HbA2(2 2)、HbF (22)、HbBarts含量、Hb Barts检出率与地中海贫血基因型Hb Barts%基因型2 3地中海贫血2 4 20地中海贫血1杂合子或地中海贫血2纯合子20 25 Hb H病50 90 Hb Barts水肿胎儿、地中海贫血遗传风险1。丈夫和妻子仍然是地中海贫血。每

12、次怀孕的正常概率为25%，无症状基因携带者为50%，地中海贫血的遗传风险为25%。2.丈夫和妻子是轻度地中海贫血，但他们的遗传缺陷在不同的染色体上。每一次怀孕都有100%的概率是地中海贫血的遗传风险。每一次怀孕，25%是正常的，50%是地中海贫血基因携带者，25%是重型地中海贫血，地中海贫血的遗传风险，4。其中一对是在同一条染色体上有遗传缺陷的轻度地中海贫血，而另一对是静止型地中海贫血。每次怀孕，25%是正常的，50%是无症状的基因携带者5。其中一对夫妇仍然是地中海贫血，而另一对是HbH疾病。每一次怀孕，25%是无症状基因携带者，25%是HbH患者，50%是基因携带者，这是地中海贫血的遗传风险

13、。6.其中一对夫妇是轻度地中海贫血，但基因缺陷在同一条染色体上，而另一对是HbH疾病。25%是基因携带者，25%是HbH疾病，25%是重型地中海贫血，地中海贫血的遗传风险，7。其中一对是轻度地中海贫血，不同染色体上有基因缺陷，另一对是HbH病。每一次妊娠，50%是地中海贫血基因携带者，50%是HbH病、地中海贫血和地中海贫血1型，主要分为两种类型，即0贫和0贫。0.地中海贫血链的合成减少了，因为它根本不能合成。2.一些大的基因缺失导致地中海贫血和遗传性持续性胎儿血红蛋白综合征(HPFH)。地中海贫血基因型有100多种突变，中国已报道28种，常见的有6种：41-42(-TCTT):占45%，缺失

14、4个碱基，导致框架突变和终止码的早期出现，几乎无链合成(0地中海贫血)IVS-654(C T):约占25% 17(A T):约占14%，导致终止码TAG的形成，链不能合成(0为差)。地中海贫血基因型，TATA box -28(阿托):约9%。位于起始位点上游的启动子TATA盒的突变降低了转录效率和信使核糖核酸的产生(地中海贫血)。71-72(A):约2%，在71和72位插入一个碱基A，导致阅读框的改变和信使核糖核酸不能翻译成正常链(0地中海贫血)。26(G A):占2%，链26的密码子由G变为A(HbE)，影响了基因的加工，减少了基因的合成，减少了链(地中海贫血)。地中海贫血基因型、基因型和基

15、因型描述了0/0 0地中海贫血纯合子重度地中海贫血0/0地中海贫血和地中海贫血双重杂合子重度地中海贫血/地中海贫血纯合子中间地中海贫血0/0地中海贫血杂合子轻度地中海贫血/地中海贫血杂合子轻度地中海贫血/正常人、地中海贫血发病机制、珠蛋白基因缺陷、链合成减少或不合成、链合成补偿过量的链在红细胞中沉淀形成包涵体，其损害年轻红细胞的膜并破坏它们包含包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏被破坏，导致溶血性贫血。溶血和贫血引起骨髓和髓外造血过度，骨改变和肝脾肿大。溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。-地中海贫血的病理生理学，-珠蛋白基因缺陷，珠蛋白肽链合成减少或缺失，HbF比率显著增加，Hb A2增加，珠

16、蛋白肽链合成之间的异常平衡，正常Hb A生物体合成减少，溶血(原位，外周)，红细胞上沉积的过度成链包涵体，缺氧，骨髓造血和髓外造血补偿增强-骨病，肝脾肿大，贫血，反复输血-继发性铁过载，轻度地中海贫血，0地中海贫血杂合体(0/)，地中海贫血杂合体大多数是在家庭调查中发现的。实验室检查显示，红细胞形态正常或略有变化，血红蛋白：下降，但高于100克/升，MCV和妇幼保健：红细胞计数下降：相对增加，红细胞脆性正常或下降，血红蛋白B2增加(0.040.09)，HBF增加血红蛋白(0.010.05)。预后生活与正常人相似。中间型地中海贫血，纯合型地中海贫血，临床表现为轻度和重度之间，中度贫血，轻度和中度肝脾肿大，黄疸和轻度骨改变。