药物基因组学AND个体化给药

1、药物基因组学 AND个体化给药,武警浙江总队杭州医院药剂科,医院业务授课系列,药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,药物基因组学 AND 个体化给药,众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。,药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。,主 要 内 容,研究背景,药物基因组学的概念,基因多态性与药物作用相关性研究现状,药物基因组学研究在个体化给药中应用,应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。,一是即有效又无毒副反应,二是有效但有

2、一定的不良反应,三是无效也无害,用药后不但没有效果，反而有比较严重的毒副反应,医生和病人皆大欢喜，这是最好的结果,药物进入人体 de 四种结果,病人在大多数情况下是可以接受的,好在多数医生会在数天内发现药物无效会更换药物，因此这种情况无伤大雅,最让人无法接受和容忍，病人的病情雪上加霜！,一部分疾病得到了治愈或控制，但也难免有一部分药物“文不对题”，最终医生是“劳而无功”，加剧了目前已经十分紧张的医患关系。,不同药物在人群中的有效率,Hong-Guang Xie，Frueb FW.pharmacogenomics steps toward Personalized Medicine Person

3、alized Medicine 2008;2:325327,比如： 有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的人则无不良反应。,药物的疗效和毒副作用往往应人而异,不同病人对同一药物表现出不同的药物治疗效果和毒副作用,长期困扰我们的问题,更多的现象是同一剂量，有些人表现为无效，有的人甚至中毒,又比如： 如欲达有效治疗作用，不同人群服用华法林的剂量可相差 20 倍！,多因素影响患者对药物的反应,老年人 儿童 新生儿,肝功能 肾功能 心功能,饮食 吸烟 合并用药,药物反应个体差异,出现这种现象原因的认识,不同病人对同一药物表现出不同的药物治疗效果和毒副作用。 此外，更多的

4、现象是同一剂量，有些人表现为无效，有的人甚至中毒。,认识的过程,2. 药代酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等的表达水平不同,多因素影响患者对药物的反应,1. 个体之间 差异性,3. 基因组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性而至基因多态性,生物化学水平,分子生物学水平,生物个体水平,药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,药物基因组学 AND 个体化给药,众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。,药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。,主 要 内 容,研究背景,药物基因

5、组学的概念,基因多态性与药物作用相关性研究现状,药物基因组学研究在个体化给药中应用,应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。,概念：,药物基因组学,人类基因 组计划,药理学 药效学,药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。它是研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制，从而指导新药开发和合理用药的一门新学科。,药物基因组学诠释,HGP,PGx,和一般意义上基因学区别,药物基因组学带来的益处,过去,2001 年起,15 年,$8.8 亿,平均需时,平均耗资,可为患者的选药决策提供更

6、多信息，使之更好地进行靶向治疗、降低不良反应以及对疾病的早期干预成为可能，从而获得药物经济学的最佳效益/成本比。,2 年,$3 亿,有了具体而又明确的方向，不仅可大大加快开发新药的速度，而且还可节约大量资金。,药物基因组学为21世纪实现真正意义的个体化给药从“One size ( or dose ) fits all 到 Is this drug ( dose ) for you” 打下了坚实的科学基础。,药物基因组学 AND 个体化给药,众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。,药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的

7、一个分支。,药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,主 要 内 容,研究背景,药物基因组学的概念,基因多态性与药物作用相关性研究及现状,药物基因组学研究在个体化给药中应用,应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。,个体化药物治疗涉及多因素,单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况。,60%,病理机能 病程,人种、种族 家族遗传,用药方案 合并用药,体内过程,年龄、性别、体重 生理机能 生活习惯,40%,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,药代动力学,药物代谢酶,药物作用受药物代谢、转运、靶点多

8、态性控制。,基因变异 (单核苷酸多态性),药物转运体,药物靶点,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,PGx研究的内容,研究内容,基因多态性与药物毒性,Example,基因多态性与药效,基因多态性与耐药、抗药性,基因多态性和群体,内容 1,内容 2,内容 3,内容 4,* 基因多态性与药物作用相关性的研究,CYP2C9催化代谢大多数的抗凝药物, 该酶的基因变异会导致患者发生出血的严重不良反应, 甚至死亡。 DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU代谢产物的浓度，但同时也会产生严重的毒性不良反应。,阿片类药物的主要作用位点阿片受体，研究显示阿片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生率约为

9、10。突变后的阿片受体蛋白对-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。,临床上，为什么许多药物长期使用会导致疗效下降甚至无效？一些抗肿瘤药物等。,6磷酸脱氢酶缺陷的多态性主要影响了非洲、亚洲、地中海人种的男性对许多药物的敏感以及日本人对酒精的敏感性。,第一步,第二步,第三步,第四步,依据公共数据库已报道的基因多态性及突变情况，结合观察对象的基因组或基因测定数据，筛选可能的变异基因。,研究变异基因对药物吸收、代谢、疗效和不良反应的影响。,研制能够用于判断药物疗效和不良反应的基因诊断技术或开发变异基因诊断试剂盒。,在病人使用药物之前，进行相关基因检测，协助选择合适的药物，制定恰当的用药剂量和用药

10、周期。,PGx研究步骤大致如下,个体化 药物治疗,PGx研究的对象,药物代谢酶 基因,药物转运体 基因,药物受体 基因,药物基因组学研究的对象 主要是,通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。,研究现状及问题,单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少多基因（多位点）多因素定量化的分析与方案。,缺乏能提供该类专业药学服务的临床药师。,研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于种族差异，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限。,研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的定量化方案少。,多数研究停留在实验室，缺少适于临床工作的个体化方

11、案。,另外，人们（患者、医生）的思想理念的接受也有一个逐步提高的过程，医疗经费投入、医保政策导向和基因检测费用等问题，对该项工作的开展均有一定的影响。,研究 现状,药物基因组学 AND 个体化给药,众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。,药物基因组学，又称基因组药物学或基因组药理学，是药理学或基因组学的一个分支。,药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。,应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。,主 要 内 容,研究背景,药物基因组学的概念,基因多态性与药物作用相

12、关性研究现状,药物基因组学研究在个体化给药中应用,(1)患者的基因变异已经被证明可以影响药物疗效或不良反应；,(2)基因检测必须准确；,(3)基因检测结果应尊重个人意愿进行保密。,应用药物基因组学指导用药应符合以下原则：,PGx指导用药三原则,则,三,原,PGx干预施行个体化治疗的药物,药物种类,1.临床常用、需要长期使用的药物。,2. 治疗窗较窄、超过治疗窗用药风险增大。,3. 药物反应个体差异大。,4. 没有替代药物可选。,* 逐步向用药前让患者接受基因检测靠近,5. 特别昂贵、资源紧缺的药物。,比较常用的药物与PGx的关系,他汀类药物,SLCO1B1基因的变异会导致其编码蛋白在肝内增加结

13、合他汀类药物的能力，使药物在体内过量残留。,硝酸甘油,乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)如果有变异，则会降低酶的活性，无法产生有效 “一氧化氮”，使得硝酸甘油难以发挥药效。,华法林,CYP2C9基因变异的个体在接受华法林治疗时对剂量的需求低，达到稳态浓度的时间比较长，在治疗初期有更高的出血危险性。,别嘌呤醇,可能会有严重的皮肤反应。在使用别嘌呤醇的病人中，凡是产生皮肤不良反应者，100%会有HLA-B*5801基因变异。,卡马西平,在亚洲人群中，每1000人就有1-6人会出现严重甚至致死的皮肤反应。其原因是患者具有人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502。,伊立替康,UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1(

14、UGT1A1)可以催化SN-38代谢为无活性的SN-38G。UGT1A1基因突变会造成中性粒细胞降低及其它毒性反应。,氨基糖苷类抗生素,大量研究证实，线粒体DNA 12S rRNA基因A1555G或C1494T这两种基因变异，是氨基糖苷类抗生素引发感音神经性耳聋的罪魁祸首。,氯吡格雷,CYP2C19基因的变异体对氯吡格雷的药动学及药效学均有不同程度的影响。有些变异可使药效下降，有些变异则可增加出血的危险。,三个有意思的案例,男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴系白血病，化疗3个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院；同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1500mg/d；入院后检查双侧肺部有感染，还

15、发现酵母菌，,加拿大学者，报告1例产妇因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，到第12天婴儿皮肤呈灰色，第13天死亡；监测血浓度吗啡为70ng/ml；而第10天时母亲的吗啡 ,瑞士籍某男性患者，在冬季发作抑郁症时，即使服用正常剂量的三环类抗抑郁药也发生较严重的不良反应，在了解患者病史时，医师得知其母亲对多种三环类抗抑郁药很敏感(实际是一位CYP2D6基因多态性,写在讲座结束前的话,在世界范围内，药物基因组学日益受到重视，它代表了药物治疗学新的发展方向。 尽管我国在药物基因组学研究方面取得了一些进展，但临床的应用却是凤毛麟角。,究其原因，主要有三个方面：,大众（包括临床医生）对药物基因组学的认识不足,患者不愿为基因检测买单,目前的基因检测制度限制了研究成果在医院的使用,推动药物基因组学为患者服务,个人建议一,制定新的基因检测规范与制度，让已确定的基因检测早日走进医院,个人建议二,国家药监局应要求药物生产厂家注明所生产的药物与药物基因组学的关系,个人建议三,医院应设立“药