动脉粥样硬化血脂干预策略

1、动脉粥样硬化血脂干预策略 探索、发现、回归,武警广西总队医院心内科 洪绍彩,Nikolai N. Anichkov (18851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423,动脉粥样硬化的探索之路 100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-

2、126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,遗传与环境因素相互作用的结果 血管内皮损伤为始动环节 LDL为必备条件 炎症参与全过程,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,大量研究证实： LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照

3、与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL 2002HPSPROSPERALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀，14年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位,强化他汀治疗心血管疾病防治的潮流变化

4、（2004新英格兰医学杂志述评）,In the management of atherosclerotic vascular disease, statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death, heart attack, and stroke. 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要不良结果如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,Topol EJ. N E

5、ngl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,2008的血脂学探索,降低LDL-C的新途径：依哲麦布？ ENHANCE： SEAS： 抗动脉粥样硬化的新靶点：hs-CRP JUPITER,ENHANCE Study:家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀,ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀对动脉粥样硬化进程的影响,研究设计：随机、双盲、平行组研究,随访2年,辛伐他汀80mg/日 +依折麦布10mg/日,辛伐他汀80mg/日 +安慰剂,Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,主要终点：2年

6、后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,家族性高胆固醇血症患者 （n=720）,ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀尽管能显著降低LDL-C，但主要终点无额外获益,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,颈动脉IMT平均改变(mm),辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,LDL-C降低幅度： 依折麦布+辛伐他汀 vs. 辛伐他汀 58% vs. 41%，P0.01,0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29,无显著性差异,“

7、在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低LDL-C和CRP，但两组间IMT的改变无显著性差异。”,ENHANCE：结论,Brown BG, et al. N Engl J Med 2008;358(14):1504-1507 .,什么应该受到质疑？ 降LDL-C “Lower is Better”？ Or 依折麦布？,新英格兰医学杂志同期述评，探讨EHANCE研究的意义,ENHANCE研究 ，ENHANCE了什么？,Brown BG, et al. N Engl J Med 2008;358(14):1504-1507 .,降LDL-C

8、治疗的临床获益，不只依赖于“how low you go” ，还要依赖于“how you get there” 在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石 他汀作为一线治疗：可应用至其可能的最大剂量,SEAS:辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄患者的应用,主要终点： 与安慰剂相比，依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg降低主要心血管事件风险的疗效,新闻报告: 2008年7月,1873 例患者 男性和女性, 年龄在45到85岁之间 主动脉狭窄 LDL-C 232 mg/dL TG 398 mg/dL,主要次要终点： 降低主动脉瓣膜疾病事件的疗效 降低缺血性心血管事件风险的疗效 延缓主动脉狭

9、窄进展的疗效,依折麦布/ 辛伐他汀 10/40 mg,安慰剂,随机分组,4 周 安慰剂/饮食控制 洗脱期,随访4年,SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益,主要心血管事件：心血管疾病死亡，主动脉瓣置换术，非致死性心梗，主动脉狭窄引起的充血性心力衰竭，冠脉旁路移植，PCI，因不稳定型心绞痛住院，非出血性卒中 根据计划，试验至发生464个主要事件或至少随访4年后结束 共688 例患者有一个主要事件 依折麦布/辛伐他汀组 333 例 vs. 安慰剂组 355例 HR 0.96 (0.83-1.12),SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益,20

10、08的血脂学发现,降低LDL-C的新途径：依哲麦布的疗效和安全性受到质疑，尚无替代和临床终点研究显示其使患者临床获益 “重回他汀时代。”,2008的血脂学探索,降低LDL-C的新途径：依哲麦布？ ENHANCE： SEAS： 抗动脉粥样硬化的新靶点：hs-CRP JUPITER,在抗动脉粥样硬化新靶点探索中，CRP受到的关注最多,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的

11、LDL-C,平滑肌细胞,CRP,单核细胞,斑块破裂,LDL-C是最重要的干预指标已毋庸置疑 目前的证据支持将CRP作为临床检测指标,阿托伐他汀积累证据：探索CRP与动脉粥样硬化的关系,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,REVERSAL进一步分析提示：降低相同LDL-C，CRP降低越多，斑块逆转越多,进展,逆转,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,LDL CRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-

12、4,-2,0,2,4,6,8,10,PROVE IT研究提示：降低相同LDL-C，CRP降低越多，获益越多,心肌梗死再发或冠心病死亡(%),LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 2 mg/L,随 访 时 间 (年),LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.00,0.04,0.02,0.06,0.08,0.10,LDL-C 70 mg/dL, CRP 1

13、mg/L,Ridker et al. NEJM 2005; 352:20-28,100%,PROVE IT进一步分析同时显示：立普妥组44%患者实现了LDL-C和CRP双达标,Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL，CRP2mg/L,普伐40mg,立普妥80mg,44%,14%,34%,14%,11%,28%,11%,44%,100%,16%,更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释为何PRO

14、VE IT中立普妥组心血管获益更多,15,0,10,30,25,5,20,时间(月),0,3,9,15,21,6,12,18,24,27,30,死亡或主要心血管事件 (%),普伐他汀 40 mg,立普妥 80 mg,P=.005,Cannon et al. N Engl J Med. 2004;350:1495,MIRACL研究：立普妥强化治疗减少ACS后早期事件,de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307; Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711 Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(

15、suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,时间(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(),安慰剂,安慰剂,立普妥 80 mg,辛伐他汀 40 mg/80 mg,8.2%,8.1%,P=.048,P=NS,死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）,时间(月),16%,Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367,MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因,*随机分组后120天时的测量结果,Pasceri V, et al. Circulation. 2

16、004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,立普妥,安慰剂,立普妥,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,ARMYDA-1研究： PCI术前短期服用立普妥，改善手术预后,2-5ULN,稳定心绞痛接受择期手术(n=153)，术前7天随机服用立普妥40mg或安慰剂,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者

17、中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南,基于ARMYDA-1研究结果， ESC指南专门论及立普妥的降脂外作用,PROVE IT、REVERSAL带给人们的思考,CRP在动脉粥样硬化中扮演何种角色 预测因子？or 干预手段？, 3.5年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20 mg,随机分组 N=15000,入组4周,入选患者 15,000

18、名男性(年龄不小于50岁)和女性 (年龄不小于60岁) 无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史 LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通过测定CRP升高 (2.0 mg/L)判定炎症反应增加，有CHD风险的受试者,主要终点 随机分组后首次发生主要心血管事件的时间 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院) 次要终点 包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性,长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究,JUPITER研究设计：,阿斯利康公司新闻发布（2008.3.31）,基于独立数据监察委员会和JUPITER指导委员会的建议，阿斯利康公司决定提前终止可定的JUPITER临床研究。 初步结果显示，接受可定治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，“有明确的证据显示心血管疾病和死亡有所降低”。 随后，研究者将收集随访数据，并进行汇总，以进行全面的分析。一旦完成分析，将公布该研究的最终结果。,JUPITER初步结果,争论还在继续： 理性看待CRP的实践应用,临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍,CRP的预测价值 尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？ CRP能否增加现有危