丁丙诺啡透皮贴剂

1、丁丙诺啡透皮贴剂的药理作用,CN-NOR-0551-V1-1114,丁丙诺啡对阿片受体系统的作用,丁丙诺啡是受体部分激动剂，同时拮抗受体和激动受体1,DAMGO，DPDPE，U50,488H和N/OFQ分别是不同阿片受体的完全激动剂。,Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004;2(4):395-402. Huang P, et al. Comparison of pharmacological activities of buprenor

2、phine and norbuprenorphine: norbuprenorphine is a potent opioid agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2001;297(2):688-95.,丁丙诺啡的内在活性较小,丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂，内在活性（intrinsic activity）比吗啡和芬太尼低。,阿片受体激动剂和拮抗剂药的内在活性比较（GTPS最大刺激结合试验）,SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，CHO=中国仓鼠卵巢细胞，C6= C6胶质瘤细胞，DAMGO是阿片受体完全激动剂，ND=不确定,Robert B. Raffa, Zhe Ding

3、. Examination of the preclinical antinociceptive efficacy of buprenorphine and its designation as full- or partial-agonist. Acute Pain. 2007;9:145-152.,丁丙诺啡的镇痛作用,按镇痛作用的等效比，丁丙诺啡相比吗啡是75100:11 丁丙诺啡镇痛比吗啡和芬太尼更持久2,3 丁丙诺啡预镇痛效果明显优于吗啡4 多种给药途径（含透皮贴和皮下给药）5,Sittl R. Transdermal buprenorphine in cancer pain and

4、palliative care. Palliat Med. 2006;20 Suppl 1:s25-30. Edge WG, et al. Analgesic effects of sublingual buprenorphine. Anaesthesia 1979;34:463467. Kay B. A double-blind comparison between fentanyl and buprenorphrine in analgesic-supplemented anaesthesia. Br J Anaesth. 1980;52(4):453-7. Kay B. A double

5、-blind comparison of morphine and buprenorphine in the prevention of pain after operation. Br J Anaesth. 1978;50(6):605-9. Vadivelu N, Hines RL. Buprenorphine: a unique opioid with broad clinical applications. J Opioid Manag. 2007;3(1):49-58.,丁丙诺啡的镇痛作用与刺激强度相关,不同温度下丁丙诺啡的镇痛作用呈现“钟形”剂量-效应曲线。 低强度痛觉刺激下，丁丙

6、诺啡显示完全的镇痛作用。痛觉强度更高时，丁丙诺啡疗效较低。,老鼠热痛觉模型中不同温度下丁丙诺啡镇痛作用的剂量-效应曲线,Robert B. Raffa, Zhe Ding. Examination of the preclinical antinociceptive efficacy of buprenorphine and its designation as full- or partial-agonist. Acute Pain. 2007; 9: 145-152.,丁丙诺啡独特的镇痛效应：激动受体同时活化ORL-1受体,丁丙诺啡的是部分激动剂，通过受体活化激酶信号。 与吗啡不同，丁丙诺

7、啡通过ORL-1受体活化MAP激酶 丁丙诺啡对缺乏ORL-1受体小鼠的镇痛作用更强。 研究证实，丁丙诺啡的镇痛作用是经受体介导，同时也活化ORL-1受体。,丁丙诺啡对ORL-1受体敲除小鼠的镇痛作用,Lutfy K, et al. Buprenorphine-induced antinociception is mediated by mu-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors. J Neurosci. 2003;23(32):10331-7.,丁

8、丙诺啡镇痛的独特性：同时缓解痛觉过敏,随机双盲、安慰剂对照、交叉研究证实，丁丙诺啡可显著镇痛并缓解痛觉过敏1。 丁丙诺啡的阿片作用主要位于脊髓而不是脑不同于吗啡和芬太尼2。 丁丙诺啡不太可能引起痛觉过敏状态和止痛药耐受，主要机制可能是拮抗受体2。,Koppert W, et al. Different profiles of buprenorphine-induced analgesia and antihyperalgesia in a human pain model. Pain. 2005;118(1-2):15-22. Pergolizzi J, et al. Current know

9、ledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract. 2010;10(5):428-50.,丁丙诺啡的止痛作用（左图）和抗痛觉过敏作用（右图）,丁丙诺啡镇痛可在脊髓发挥镇痛作用,丁丙诺啡脊髓给药可提高止痛作用，芬太尼和吗啡则无。,Ding Z, Raffa RB. Identification of an additional supraspinal component to the analgesic mechanism of action of buprenorphine. Br J Pharm

10、acol. 2009;157:831843 Pergolizzi J, et al. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract. 2010;10(5):428-50.,髓内注射阿片类药的镇痛作用变化,在闪尾痛觉刺激下丁丙诺啡(30 mg/kg) (B)，吗啡(3 mg/kg)和芬太尼(0.003 mg/kg)(F)的镇痛效应（%MPE）,丁丙诺啡临床效应与剂量的关系,在疼痛处理过程中，丁丙诺啡是阿片受体完全激动剂。 在呼吸抑制相关机制中，丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂

11、。,Dahan A, et al. Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia. Br J Anaesth. 2006;96(5):627-32.,数据来自Dahan A, et al.2005研究 数据来自A. Dahan, et al.2006研究 20名志愿者平均分为2组，分别接受了0.2mg/70kg和0.4mg/70kg单剂丁丙诺啡静脉给药，测定镇痛效果和呼吸抑制作用。,丁丙诺啡的呼吸抑制作用比芬太尼少,镇痛作用呼吸抑制作用,呼吸抑制作用镇痛作用,Yassen A, et a

12、l. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effectiveness and safety of buprenorphine and fentanyl in rats. Pharm Res. 2008;25:183193.,丁丙诺啡与芬太尼的有效性和安全性 （预估丁丙诺啡和芬太尼不同暴露相的治疗应用功能）,治疗应用功能定义为止痛可能性/呼吸抑制可能性,治疗应用功能,丁丙诺啡长期使用很少出现药物耐受/依赖,阿片受体对激动剂治疗的适应性变化包括脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(inter

13、nalization)，可能造成阿片类药作为止痛用药时出现耐受和依赖现象。 体外实验表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35和9，而丁丙诺啡则会使阿片受体数量增加。,Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:112734.,丁丙诺啡的成瘾性较低,可最大化结合受体1:可结合88%-95%阿片受体。 丁丙诺啡是受体部分激动剂，不太可能产生与受体完全激动

14、剂相同程度的躯体依赖2。 可能原因：丁丙诺啡活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用3。,丁丙诺啡对无躯体依赖的阿片受试者的短期效应关系,Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003;28(11):2000-9. Walsh SL

15、, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003;70(2 Suppl):S13-27. Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004;2(4):395-402.,丁丙诺啡的戒断反应较少,丁丙诺啡与阿片受体有多位点结合，解离过

16、程缓慢（T1/2=166min）而且不完全（停药1h后解离50%）1。 相比之下，芬太尼解离迅速（T1/2=6.8min）而完全（停药1h后100%解离）。,Boas RA, Villiger JW. Clinical actions of fentanyl and buprenorphine. The significance of receptor binding. Br J Anaesth. 1985;57(2):192-6. Jasinski DR, et al. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic bupre

17、norphine: a potential agent for treating narcotic addiction. Arch Gen Psychiatry. 1978;35(4):501-16.,丁丙诺啡无明显免疫抑制作用,丁丙诺啡无明显免疫抑制作用，同时也没有明显神经内分泌效应。,Pergolizzi J,et al. Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an International Expert Panel with focus on th

18、e six clinically most often used World Health Organization Step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract. 2008;8(4):287-313.,+，明显较高的免疫抑制作用；-，无免疫抑制作用；？无结论；ND，未发现,不同阿片类药在动物和人体研究中的免疫抑制作用,丁丙诺啡透皮贴剂的工艺特点,丁丙诺啡透皮贴剂的横断面（非按比例）,丁丙诺啡是理想的复合透皮贴给药的药物。 皮肤渗透好 止

19、痛效能高 作用持续时间长 有效缓解疼痛 耐受性好,BUSTRANS TRANSDERMAL PATCH 5, 10 or 20 micrograms/h Product Monograph,丁丙诺啡透皮贴剂的药学特点,给药剂量： 3个规格（5mg、10mg和20mg）代表了3种含药量及3种不同释药速率（5g/h，10g/h和20g/h）。 药物代谢： 每张透皮贴剂可提供7天平稳给药。,BUSTRANS TRANSDERMAL PATCH 5, 10 or 20 micrograms/h Product Monograph,丁丙诺啡透皮贴剂可持续稳定释放药剂,随机、开放、平行、单剂给药研究中，8

20、4名健康受试者随机被分为7组，分别接受10g/h丁丙诺啡透皮贴剂不同给药时长（1-7天）的试验。各组受试者血药浓度均在给药后24-48h达到稳态。停止给药后血药浓度均在7天内逐渐下降。,BUSTRANS TRANSDERMAL PATCH 5, 10 or 20 micrograms/h Product Monograph,丁丙诺啡透皮贴剂在不同年龄人中的吸收程度,年龄并不影响丁丙诺啡透皮贴剂的丁丙诺啡吸收程度，所以老年人用药无需特殊剂量方案。,丁丙诺啡透皮贴剂(10g/h)单剂平行对照研究中，年轻人(n=12，22-45岁)与老年人(n=12，65-77岁)的药代动力学参数基本一致。,BUS

21、TRANS TRANSDERMAL PATCH 5, 10 or 20 micrograms/h Product Monograph,丁丙诺啡透皮贴剂的镇痛效果和不良反应,丁丙诺啡透皮贴剂与芬太尼透皮贴剂、口服吗啡治疗慢性中重度疼痛的8项研究网络荟萃分析结果显示： 芬太尼透皮贴剂比丁丙诺啡透皮贴剂可引起更多恶心反应（OR=4.66），因不良反应而退出治疗的患者数更多（OR=5.94），其他指标（疼痛强度、睡眠质量、便秘、因疗效不佳而中断治疗、各种原因中断治疗）无显著性差异。 丁丙诺啡透皮给药的镇痛作用比吗啡更强（疼痛强度平均差值16.20），而吗啡可引起更多便秘（OR=7.50），吗啡组因不良

22、反应而中断治疗的患者数更多（OR=5.80）。其他指标（睡眠质量、恶心、因疗效不佳而中断治疗、任何原因中断治疗）两组无显著性差异。,Wolff RF, et al. Systematic review of efficacy and safety of buprenorphine versus fentanyl or morphine in patients with chronic moderate to severe pain. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):833-45.,丁丙诺啡透皮贴剂的血药浓度不受肾功能影响,血透并不影响丁丙诺啡血药浓度，患者在治疗慢性

23、疼痛期间仍可获得稳定的止痛效果。,表示丁丙诺啡原形药 表示去甲丁丙诺啡 表示丁丙诺啡中位值,Filitz J, et al. Effects of intermittent hemodialysis on buprenorphine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients treated with transdermal buprenorphine. Eur J Pain. 2006;10:743748.,血透前后丁丙诺的血药浓度,丁丙诺啡透皮贴剂对精神认知活动无明显影响,长期使用丁丙诺啡透皮贴剂治

24、疗慢性肺癌同不会损害驾驶能力。,Dagtekin O, et al. Assessing cognitive and psychomotor performance under long-term treatment with transdermal buprenorphine in chronic noncancer pain patients. Anesth Analg. 2007;105:14421448.,疼痛治疗组（n=30）与对照组（n=90）通过驾驶能力测试的比例,ITT=意向治疗组 CG=对照组 DT=决策测试，COG=视觉定向认知能力测试，TAVT=速转实体镜感知测试，2-Hand=双手操作能力测试，VIG=警觉力测试,若思本（低剂量丁丙诺啡透皮贴剂）适用患者,5g/h，10g/h和20g/h丁丙诺啡透皮贴剂的7天治疗适用于： 需要阿片类药治疗的中等度非癌痛者 （替代WHO的II阶梯药物，因为低剂量强阿片类药耐受性优于高剂量的二阶梯药物）,Pergolizzi J, et al. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pra