遗传药理学与个体化治疗

1、上海交通大学附属第六人民医院药剂科遗传药理学与个体化治疗，张建平，吃药安全吗？为什么有些人会发生而有些人不会？年龄、身高、体重、性别、酒精和烟草、饮食、疾病、肝脏和肾脏功能、主要因素：遗传变异、药物反应的个体差异机制、药理学原理、药物效率和毒性的可变性、基因组、遗传多态性、药物遗传学):也称为药物遗传学，是研究遗传因素对药效学和药代动力学的影响的前沿学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学和分子生物学相结合而发展起来的。药物遗传学的研究范围包括：(1)遗传变异对药物反应的影响；基因调控大分子(包括药物代谢酶)对药代动力学和药效学的影响；对药物是否存在遗传异常反应的预测；药物对基因的影响，包括致癌

2、和致畸的遗传基础；遗传疾病的药物和基因治疗。1957年，莫斯特斯基首次提出不同个体对药物的特异反应与遗传缺陷有关。沃格尔在1959年首次应用了“药物遗传学”这个术语。1962年，卡洛出版了一本关于药物遗传学的专著。1973年，世界卫生组织(世卫组织)发表了一份关于“遗传药理学”的特别技术报告。近年来，药物遗传学作为临床药理学的一个分支，发展迅速。1953: DNA结构，1956: G6PD缺乏症，1959:药物遗传学，1970:首次重组DNA技术，1977:通过链终止子进行的DNA测序，1985:聚合酶链反应，1990: HUGO starts，1995:基因芯片技术，1997:药物基因组学，

3、1975:ADRB2受体基因多态性：密码子16和27。27Glu/Glu比Gln/Gln :异丙肾上腺素16Arg/Arg比Arg/Gly和Gly/Gly :对口服沙丁胺醇(沙丁胺醇)更大的航空公司反应，对异丙肾上腺素1:在一秒钟内强制呼气量更大的脱敏。糖蛋白(Pglothylopolin Pgp)是人体内的一种重要载体蛋白，分子量约为170 kd，由人体内的多药耐药基因mdr1编码，属于ABC超家族。在正常人中，Pgp主要分布于肾脏、小肠、肝脏、胎盘、脑微血管内皮细胞和子宫。Pgp可以将有害物质如细胞毒性物质“泵入”胆汁和尿液等体液，从而防止它们进入血液和大脑，从而保护人体。在肿瘤状态下，P

4、gp可以在肿瘤细胞膜上大量表达。Pgp的过表达可将化疗药物从肿瘤细胞主动转运至细胞，从而大大降低细胞内化疗药物的浓度，导致肿瘤细胞产生耐药性。影响药物处置的两个单核苷酸多态性是每圈一个氨基酸。第26外显子的3435个核苷酸多态性与每种颜色一个外显子同义(一种不改变编码氨基酸的单核苷酸多态性):TT纯合子：地高辛的生物利用度增加。非索非那定(抗组药)和奈非那韦(奈非那韦，抗艾滋病药)口服抗逆转录病毒药物如奈非那韦在感染艾滋病毒的患者中具有高的CD4细胞计数恢复率。2677 (GT)多态性：非索非那定在TT纯合子中具有较低的血药浓度，P450超家族(CYP)是人体内药物代谢的主要酶。细胞色素450

5、是一种主要存在于肝脏和肠道的单加氧酶，位于细胞的内质网上，催化许多内外物质(包括大多数临床药物)的代谢。使用40 mg奥美拉唑后数小时，奥美拉唑(mg/lL)、CYP2C19*2/*2、CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*1的平均95%置信限，药物代谢酶的活性与基因型有关：基因剂量效应、S-华法林、甲苯磺丁脲、格列美脲、塞来昔布、氟伐他汀、苯妥英、格列本脲。、0，10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，与cyp2c9 * 1/* 1相比总口服清除率减少的百分比，Kirchhiner等人，CPT 77:1-16，2005，糖尿病药物代谢中涉及的药物代谢酶和转运体

6、，平均清除率与他汀类药物相关的药物代谢酶和转运蛋白以及参与抗高血压药物代谢的重要药物代谢酶和转运蛋白，McGourty JD，等，1985 Lennard等，美托洛尔，PM，EM，血浆浓度(g/ml)，S-美托洛尔的AUC(nmol x HR/L)，*10/*10，*，1/*10，*，1/*1，4000，0，2000，高血压患者对美托洛尔的血压反应三个亚组：低酶活性、高受体反应性：12.5毫克中酶活性、中受体反应性：25毫克高酶活性、低受体反应性：50毫克、面向基因型的药物治疗和常规治疗对照试验。临床研究表明，基因导向的个体化药物治疗明显优于常规药物治疗，并且TPMT(硫嘌呤甲基转移酶):8变

7、异等位基因和3 (*2，*3A，*3C)导致酶活性显著降低，因此两者的任何组合，即突变纯合子，都没有酶活性。它与野生型形成杂合子，其酶活性在中间。因此，它具有三态分布，6-MP，用于儿童白血病。最终的代谢产物是硫鸟嘌呤核苷酸，它可以插入脱氧核糖核酸和核糖核酸，并具有细胞毒性。tpmt可以甲基化6-甲基吡啶，而不产生转化生长因子，6-甲基吡啶，代谢物，代谢物，转化生长因子，脱氧核糖核酸，核糖核酸，转移核糖核酸，转移核糖核酸，转移核糖核酸，转移核糖核酸，转移核糖核酸，代谢物，6-巯基尿，6-甲基巯基尿，低/无活性TPMT导致转化生长因子积累，导致严重的造血毒性和继发性白血病和放射肿瘤。通过预先基因

8、分型选择合适的药物和剂量后，低/无活动期患者不会出现继发性脑恶性肿瘤。，McLeod等人，2000，接受脑放射治疗的儿童中二次辐射恶性脑肿瘤的累积发病率，0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，0，10，0野生型TPMT (N=45，儿童)，放射治疗后的时间(年)，累积发病率(%)，为了降低TGN和毒性，应根据患者的TPMT基因型选择剂量，0，10，20，30，0，500，550毒性，毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性，细胞毒性。

9、对药物代谢起决定性作用的单基因多态性的研究为临床应用提供了良好的基础，对转运蛋白和受体基因变异的研究也越来越活跃。关于其对药物代谢和作用的影响的报道越来越多，图来自McLeod和Evans，2001，根据个体基因型确定药物剂量，药理学诊断的未来应用，(d. Weinschilboum)，临床诊断，A，A，A，遗传诊断CYP2D 6 CYP2C 9-受体AT1-受体ACE，传统治疗，访问治疗中心，根据遗传药理学个体化用药所面临的问题，临床研究投资管理部门对伦理和种族问题的接受，我们可能看错了方向.在接下来的50年里，人们将会对基因对疾病和药物作用的影响有更多的了解，整个基因组测序的成本也会降低。实验室可用的多因素/多基因药物反应的系统生物学模型。药物代谢组学的应用逐渐被医生和患者所接受，成为提高药物安全性和有效性的工具。图来自McLeod和Evans，2001，面向基因的个体化药物治疗是基于患者基因的分子生物学诊断。个体化药物治疗包括选择合适的药物和调整合适的剂量。虽然不是所有的药物都可以用基因个体化药物治疗，但许多治疗浓