长托宁治疗有机磷农药

1、急性有机磷中毒救治,何西钢,有机磷农药中毒现状,有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首 急性有机磷农药中毒（AOPP）占有农药中毒的80%以上 在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%,如何提高抢救成功率，使死亡率降至最低， 是医务工作者面临的一大艰巨任务！,有机磷农药的中毒机理,有机磷农药可以通过不同状态（气态、蒸汽态、气溶胶态、液态）较易经呼吸道、消化道、皮肤或粘膜吸收进入生物体而较快的引起中毒。 有机磷农药中毒的机理主要是农药选择性地抑制了神经系统的胆碱酯酶(ChE) 活性，使胆碱能神经的传递介质乙酰胆碱（Ach）大量蓄积，作用于胆碱能受体（ AChR）导致胆碱能

2、神经系统功能严重紊乱，以至危及呼吸循环功能而使中毒者死亡。,中毒机制,抑制酶活性（胆碱脂酶）,有机磷农药 进入人体后与体内乙酰胆碱脂酶迅速结合形成磷酰化胆碱脂酶使其失去水解乙酰胆碱的能力导致组织中的乙酰胆碱蓄积引起胆碱能神经先兴奋后抑制（功能紊乱）出现毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者可昏迷以至呼吸衰竭而死亡,受体竞争,阿托品与乙酰胆碱（ch）竞争胆碱能受体，提高乙酰胆碱能受体的刺激阈值，但它不能阻止ch的积蓄，可对抗ch引起的毒蕈碱样症状。,N1,N1,N1,M2,M2,M2,M2,M2,N2 2,2,胆碱能受体存在及作用,M2 1,M1、M3,M1、M3,血管平滑肌1,8,有机磷农

3、药中毒症状和体征 作用类型 作用部位 作用性质 症状和体征 毒蕈碱样 腺体: 汗腺 分泌增加 出汗 作用 唾液腺 分泌增加 流涎 泪腺 分泌增加 流泪 鼻粘膜腺 分泌增加 流涕 支气管腺 分泌增加 分泌物多，肺罗音 平滑肌: 支气管 收缩 胸闷、气短、呼吸困难 胃肠道 收缩 恶心、呕吐、腹痛、肠鸣音 亢进、腹泻、大便失禁 膀胱逼尿肌 收缩 尿频 膀胱括约肌 松驰 尿失禁 眼睫状肌 收缩 眼痛、视力模糊 虹膜括约机 收缩 瞳孔缩小 心血管 抑制 心跳缓慢、血压下降 烟碱样作用 交感神经节和 兴奋 皮肤苍白、心跳加快、 肾上腺髓质 骨骼肌神经肌 先兴奋后麻痹 肌颤、肌无力、肌麻痹、 肉接头 呼吸困

4、难 中枢作用中枢神经系统 先兴奋后麻痹 焦虑或思睡、头晕、头痛、昏迷、抽搐 或惊厥、呼吸循环中枢麻痹,有机磷农药中毒症状和体征,有机磷中毒神经病理,毒物导致乙酰胆碱大量堆积，除临床表现明显的M样作用外，作用于N1、N2受体，对组织器官功能的影响。,中枢N1受体失敏,M受体构象变化，对乙酰胆碱敏感性 增加，中枢中毒症状加重。,呼吸中枢冲动节律紊乱，影响呼吸,外周N1受体激动,外周N样症状，交感神经兴奋，血流 动力学变化，影响循环系统稳定。,N2受体激动,表现为先兴奋后麻痹，先期肌张力高 ，肌颤，严重者出现中间综合症。,延髓N1受体激动,有机磷中毒细胞分子、体液病理,乙酰胆碱大量堆积及组织器官功能

5、障碍，细胞分子水平变化使炎性介质大量释放，进而出现SIRS，细胞器官水肿，功能进一步障碍。 SIRS导致毛细血管通透性增加，大量血管内液移到血管外，有效循环血量减少，组织器宫水肿进一步加重，肺水肿量明显。,临床表现,与毒物进入体内的方式、量、种类有关 中毒后出现症状时间： 皮肤吸入2-6 小时后 口 服10分种2小时内,临床表现,急性中毒发病时间与毒物品种、剂量和侵入途径密切相关。经皮肤吸收中毒，一般在接触26h后发病，口服中毒在10min至2h内出现症状。一旦中毒症状出现后，病情迅速发展。,临床表现,急性中毒可分为三级 ： 轻度中毒：有头晕、头痛、恶心、呕吐多汗、胸闷、视力模糊、无力、瞳孔缩

6、小。 中度中毒：除上述症状外，还有肌纤维颤动、瞳孔明显缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚，意识清楚。,临床表现, 重度中毒：除上述症状外，并出现昏迷、肺水肿、呼吸麻痹、脑水肿。,临床表现,（一）毒蕈碱样症状 这组症状出现最早，主要是副交感神经末梢兴奋所致，类似毒蕈碱作用，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加。临床表现先有恶心、呕吐、腹痛、多汗、尚有流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁、心跳减慢和瞳孔缩小。支气管痉挛和分泌物增加、咳嗽、气急，严重患者出现肺水肿。,临床表现,（二）烟碱样症状 ：面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛。患者常有全身紧束和压迫感

7、，而后发生肌力减退和瘫痪。呼吸肌麻痹引起周围性呼吸衰竭。交感神经节受乙酰胆碱刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压增高、心跳加快和心律失常。,临床表现,（三）中枢神经系统症状: 中枢神经系统受乙酰胆碱刺激后有头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦躁不安、诡妄、抽搐和昏迷。,（CHE）活力判断：分三级：轻度中毒血胆碱脂酶活力为70%50%；中度中毒血胆碱脂酶活力为50%30%；重度中毒血胆碱脂酶活力为30%以下。,实验室检查：,特异检查：查胆碱脂酶活性,一）毒蕈碱样症状（出现最早） 1. 腺体分泌流涎、多汗、流涕、支气管分 泌物、肺水肿 2.平滑肌痉挛 腹痛、泻、尿频尿急，大小便

8、失禁，瞳孔缩小，支气管痉挛,二）烟碱样症状 1.运动N（+） 肌束颤动，动作不协调 抽搐、 呼吸麻痹 2. 交感副交感综合作用心率/， BP/休克,三）CNS症状 早期头晕、头痛、失眠、嗜唾 晚期意识模糊、昏迷、抽搐 迟发性脑（N）病重度中毒症状消失后 2-3周发生 机制有机磷杀虫药（一）N靶酯酶并使其老化 表现下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等NS症状。 治疗N病变,中间综合征,急性中毒症状缓解后和迟发性脑病发生前， 约急性中毒后24-96小时突然发生死亡 中间综合征已成为有机磷中毒死亡的主要原因， 有报道其病死率高达60以上 机 制: 与ChE受到长期抑制，影响神经 肌肉接头处突触后的功能有关 表

9、现： 死亡前可先有颈、上肢和呼吸肌麻痹 及颅N受累 睑下垂、眼外展障碍和 面瘫 治 疗: 恢复呼吸功能,四）分度 轻ChE活力7050、轻度毒蕈碱 样症状、瞳孔缩小 中ChE活力5030、明显毒蕈碱 样症状、肌颤、瞳孔明显缩小 重ChE活力30、上述症状以及昏 迷，肺水肿、呼吸麻痹、脑水肿,诊断,一）有机磷杀虫药接触史 二）特征性表现 大蒜味、流延、多汗、肌颤、瞳孔缩 小、肺水肿 三）实验室检查 ChE活力，代谢产物测定： 对硫磷 硝基酚（尿） 敌百虫 三氯乙醇（尿）,催 清洗：皮肤、脱去污染衣服 洗 现场进行 总论已讲 导,迅速清除毒物,洗胃,一次反复洗胃后，胃液中有机磷对外源性胆碱酯酶的抑

10、制率仍可达100，并持续阳性12180h后才转阴性，说明只一次无论多么充分地洗胃也不可能彻底,解毒剂的使用,1. 抗胆碱能剂阿托品 作用: 拮抗Ach对副交感N和CNS毒蕈碱受体 的作用 用法：轻 1-3mg im/1-2h 阿托品化后改为0.5mg/q4-6h 中 3-5mg iv/1-2mg/30 阿托品化后改为0.5-1mg/q4-6h 重 5-10mg iv/2-5mg/10min-30min 阿托品化后改为0.5-1mg/q2-6h,阿托品化表现,一大 瞳孔扩大 二干 口干、皮肤干燥 三红 面部潮红 四快 心率（110120/min） 五消失 肺部罗音消失,不同抗胆碱药的特点,正确的

11、使用抗胆碱药-阿托品,注意：阿托品过量可阻断突触前膜M2R的负反馈调节，使神经末梢释放Ach增多，加重OP中毒，并与有机磷共同引起肺水肿、脑水肿、呼吸循环衰竭 病情好转后，阿托品应减量，以小剂量维持阿托品化 长时间重复使用大剂量阿托品引起阿托品中毒；突触和靶器官MR上调（MR数目增多）。易导致阿托品依赖，停用阿托品后出现反跳及胆碱能危象。长时间重复使用小剂量阿托品同样使MR上调，导致阿托品依赖，停用阿托品后易出现反跳,阿托品中毒,狂躁不安、心动过速、尿潴留 对抗只能用毛果芸香碱 直接（+）胆碱能受体 不能用新斯的明 （）ChE 用药时间：直至症状消失后停药观察3-7天,2. ChE复能剂 解磷

12、定、氯磷定、双复磷 作用属肟类化合物，能使被抑制的 ChE恢复活性，缓解烟碱样症状 解磷定 用法：轻 0.5g 稀释后iv1g iv 中 0.5g 稀释后iv2-3g iv 重 1.5g 稀释后iv3-5g iv,复能剂使用注意事项 轻度中毒时抗胆碱剂和ChE复能剂单选一种 用药应早24-48小时内3天ChE老化 iv时速度要慢,不宜过快,否则可能引起呼吸 麻痹呼吸停止 双复磷剂量过大室早、传导阻滞,卫生部“十年百项计划”推广项目,长托宁取代阿托品救治有机磷农药中毒,有机磷农药中毒特效解毒药,新型选择性抗胆碱药,长 托 宁,长托宁救治有机磷中毒的最佳选择,盐酸戊乙奎醚（长托宁）是新型抗胆碱能药

13、，其抗胆碱作用不但较强，而且作用全面、持续时间长和具有选择性；因此，用于救治有机磷农药中毒时，中毒症状消失快，治愈率高，毒副作用或不良反应少，使用简便。,长托宁特点,对 M1、 M3受体作用最强； 对 N1、 N2受体有中等作用； 对 M2、 M4受体作用最弱。,强 弱,M2,突触前膜M2受体-自身受体,长托宁救治有机磷中毒特点,保 留 M2 负 反 馈 作 用,控制受体上调 防止返跳发生,利于胆碱酯酶的复能,症状和体征好转快,减少乙酰胆碱释放量,不影响心率,长托宁救治有机磷中毒特点,N 受 体 阻 断 作 用,阻断中枢及外周N1受体,快速消除烟碱样作用,快速消除中毒应激症状,防止中间综合征

14、(肌无力综合征 ),防止N2 受体麻痹,传统疗法（阿托品为主）存在的问题,医务人员普遍认为阿托品的用法与用量不易正确掌握*,阿托品用法与用量不适导致死亡者可高达67.8% *,疗效差、副作用大、病程长、护理繁琐、费用大；总愈率低（2070%），病死率高（20%80%）*,*中华内科杂志（1990，29：120-121）,*中国药学杂志（1995，30：297-299）,阿托品药理作用局限,对中枢和外周M受体有较强作用，但对N受体无明显作用 2. 持续作用时间较短 3. 对M受体亚型无选择性作用,毒副作用大（M2受体负反馈作用被抑制）,对抗肌痉孪、抽搐、呼吸衰竭、CNS中毒症状弱,须频繁、大剂量

15、给药，剂量不易掌控，易中毒,多出现心动过速、肠麻痹、尿储留、高热、谵妄等,长托宁三大优势,高度选择性-保留了M2受体对神经系统的调节功能；选择性作用于M1、M3、N1、N2受体 抗毒作用更强-抗唾液分泌作用约为阿托品的17倍 半衰期长，作用持久，减少频繁大剂量给药,长托宁有机磷中毒中的应用,临床观察：为了便于观察这里提出长托宁化标准总结为三、一、二（即三干、一酶、二注意）： 一干：舌干（将舌头拉出各面均干燥）； 二干：前胸后背（尤其腋窝干燥）； 三干：肺部罗音干净（明显减少或消失）。 一酶：胆碱酯酶活力升高。 二注意：1、特敏感：应用偶见心率明显加快或瞳孔明显散大 ，应用中要注意减量，动态观察

16、。2、不敏感：常用剂量不反应，应用中要增量、动态观察。,轻、中度有机磷中毒用法、用量,轻度首次剂量1mg,半小时症状体征无明显改善，加1-2mg，6-8小时观察，部分病人不需再给药； 中度症状首剂2mg，半小时观察症体征无明显改善加2mg，症状有明显改善给2mg，达到长托宁化标准，改为2mg间隔6-8小时维持。症状、体征进一步改善，拉大给药维持间隔12mg 12小时维持，直至症状体征正常胆碱酯酶活性大于60%停药。,重度有机磷中毒用法、用量,重度首次首剂量6mg，半小时至四十分钟观察，每次6mg直至症状、体征明显改善达化标准，再给3mg，而后4-6小时观察2mg维持。症状、体征进一步改善，改为

17、1-2mg间隔6-8小时维持。结合胆碱酯酶恢复情况拉大给药维持间隔，并以12小时1mg维持，直至症状体征正常胆碱酯酶活性大于60%停药。,已经应用阿托品者如何改用长托宁,重度中毒者： 对应用阿托品但未达阿托品化者，立即加用长托宁3mg，每半小时观察，每次加用3mg直至达到长托宁足量标准后改为维持。对已经达到阿托品化者，待需要再用阿托品时，给予长托宁3mg；半小时观察，每次加长托宁3mg直至达足量标准后改维持。,已经应用阿托品者如何改用长托宁,中度中毒者： 对应用阿托品但未达阿托品化者，立即加用长托宁2mg，每半小时观察，每次加用2mg直至达到长托宁足量标准后改为维持。对已经达到阿托品化者，待需

18、要再用阿托品时，给予加长托宁2mg；半小时观察，每次加长托宁2mg直至达足量标准后改维持。,长托宁应用原则及注意事项,用药原则：尽早足量，快速达到长托宁化。 对中重度中毒，力争在第三次给药达到足早，按每半小时至四十分钟观察给药，也就是在二小时内给到足量。 注意事项：长托宁要在观察中应用，应用中观察。 在中、重度中毒治疗中心率明显加快或瞳孔明显散大者注意减量观察给药。对常规剂量症状改善不明显者，密切观察三干情况逐步给药，直到达到长托宁化。,休克及危重症,原则：尽早、足量，快速达到化。 休克早期及MODS早期，首次剂量2mg，1小时重复一次，35次。微循环改善、呼吸血压平稳、肺部罗音明显减轻，改为1mg2mg，68小时一次，病人平病情平稳后可停药。 危重病人首次剂量46mg，2mg一小时重复三至五次，病情好转，改为1mg，8小时，直至病情平稳停药。,解痉镇痛用法、用量,长托