哮喘的异质性ppt课件

1、.,1,哮喘的异质性 (哮喘治疗的新认识),2,.,哮喘是由不同病因、不同发病机制导致的具有共同临床表现的综合征， 不同病情对治疗的反应不同 如何预测治疗反应性选择治疗策略？,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标及药物选择 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,哮喘治疗反应性疗效,常规反应治疗效果的临床相关指标 FEV1 ？ 急性加重频率 无症状天数 哮喘控制的其他参数,这些指标并不能反应所有哮喘的治疗效果 存在一定的局限性,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标及药物选择 疾病的严重程度（危险因素，早期治疗，FEV

2、1） 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,接近死亡和致死性哮喘危险因素,致死性哮喘(n = 44) 女性 对病情不关注 紧急拮据 社会压力大 工作压力大 吸烟或被动吸烟 心理不健康,Innes NJ et al. J Royal Coll Physician 1998; 32:430-4,接近死亡的哮喘(NFA) (n = 19) 年轻 既往曾有NFA病史 女性 对病情不关注 经济拮据 社会压力大 工作压力大 吸烟或被动吸烟 心理不健康,对于这种患者要给予高度重视，积极治疗,7,.,早期治疗提高治疗反应性的有效指标,Selroos

3、O, et al. Respir Med 2004; 98:254-62,n = 462 A: 0,412 mg BUD B: 0,825 mg BUD A: 肺功能,运动耐量,缓解药物的使用,急性加重频率A组均优于B组 停用ICS的情况A组有17 % vsB组3 %,ICS规范治疗前哮喘病史2年(A组) vs. 5年 (B组)治疗5年后的比较,治疗时机： 越早治疗效果越好,9,.,FEV1 能否预测治疗反应？,FEV1正常的哮喘患者以吸入激素治疗,对象：144 名具有典型哮喘症状，但肺功能FEV1正常的患者。 方法： 为期8周的双盲、随机对照研究，以莫美松(MF) 400 g,qd或安慰剂治

4、疗。 比较晨间(a.m.)和晚间(p.m.)咳嗽，咳痰，喘息，气促，胸闷和运动诱发的咳嗽/喘息症状。 结果：MF组显著改善 8周治疗后总体AM症状评分较治疗前改善，但PM症状评分未改善。 所有症状评分都较安慰剂有所改善（但并非均达到显著性差异） 晨间和晚间PEFR显著改善 诱导痰嗜酸粒细胞计数和ECP水平下降,Rytil P, et al. Eur Respir J. 2008. Epub ahead of print,FEV1正常的哮喘患者以吸入激素治疗,Rytil P, et al. Eur Respir J. 2008. Epub ahead of print,12,.,FEV1不能完全

5、作为预测治疗反应性的指标 FEV1正常的哮喘患者ICS治疗也能受益,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞数 合并症 吸烟 FENO b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,外周血和诱导痰嗜酸粒细胞计数作为预测治疗反应的指标,Horn HM, Edin MD. 以强的松治疗慢性哮喘中痰嗜酸粒细胞的意义。 The Lancet 1958; 2:1245-71,Horn BR, et al. Total eosinophil counts in the management of bronchial asthma NEJM 1975; 292

6、; 1152-5,. 嗜酸粒细胞血症是一项支气管哮喘中非常重要的诊断学特征 “ 总嗜酸粒细胞的数目反应了哮喘疾病的活动程度，并且对调整激素治疗剂量和早期发现急性加重非常有用 “,嗜酸性粒细胞高的患者对激素治疗反应性好,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞血症 合并症（变应性鼻炎） 吸烟 FENO b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,16,.,哮喘合并变应性鼻炎，如何选择药物治疗？,ARIA - 鼻炎和哮喘严重程度之间的关系 -,Bousquet J, et al. Allergy 2008, 63:Suppl. 86:8-160,1

7、8,.,重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关,Ponte EV, et al. Allergy. 2008;63(5):564-9.,14 12 10 8 6 4 2 0,OR,随访期内急诊就诊,哮喘未得到控制,无鼻炎 轻度鼻炎 中重度鼻炎,COMPACT 研究中对哮喘合并鼻炎患者的亚组分析在哮喘合并过敏性鼻炎的患者孟鲁司特进一步改善晨间PEF,50 40 30 20 10 0,Change from baseline (L/min, LS meanSEM),0,4,8,12,0,4,8,12,Montelukast (n=433)* Budesonide (n=425)*,p0.03,p

8、=0.36,Weeks,Weeks,Montelukast (n=216)* Budesonide (n=184)*,*Montelukast 10 mg once daily + budesonide 400 g twice daily *Budesonide 800 g twice daily,50 40 30 20 10 0,Price DB, et al. Allergy 2006; 61:737-42,+ Montelukast 10 mg / tgl,50% 轻度哮喘合并鼻炎患者接受ICS 治疗,50% 中度哮喘合并鼻炎患者接受ICS+LABA治疗,Start of treatme

9、nt with Montelukast,1 year treatment with Montelukast,1 year prior to treatment,Cohort-Study for 2 years,PRAACTICAL: 孟鲁司特在哮喘合并过敏性鼻炎患者的额外疗效,Borderias L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:721-30,N=701 Asthma attack: worsening of asthma requiring hospitalization, emergency visit, or oral corticosteroids

10、 use.,Reduction from 1:3 patients to 1:10 patients,p=0.001,% of patients per year withasthma attacks,0,5,10,15,20,35,Prior to montelukast,31.8%,10.1%,25,30,Post montelukast,68%,PRAACTICAL 研究：哮喘合并过敏性鼻炎患者ICS治疗基础上孟鲁司特的额外效应孟鲁司特显著减少哮喘发作,Borderias L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:721-30,22,.,提高LTRAs的地位

11、关键点,AR=过敏性鼻炎. 摘自 ARIA Workshop. ARIA At-A-Glance Pocket Reference. 2007. . Accessed 24 October 2007.,哮喘和AR是相互关联的，支持“一个气道”概念 哮喘患者应评估是否有AR 理想的做法是, 应用联合治疗策略同时治疗上下气道疾病,LTRAs是 哮喘和AR均有效 推荐用于所有严重程度的AR 对鼻炎的所有症状和眼部症状均有效 儿童和成人的季节性AR, 成人的非季节性 AR, 和持续性 AR治疗级别为“A”,ARIA 指南,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度

12、 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 FENO b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,吸烟是导致哮喘未控制的因素之一,Bateman E, et al. JACI 2007; 117:563-570,急性加重,哮喘完全控制,26,.,吸烟哮喘患者的尿LTE4/肌酐浓度升高,Gaki E, Papatheodorou G, Ischaki E, et al. Respir Med. 2007;101(4):826-32.,300 250 200 150 100 50 0,p=0.4,P0.0001,p=0.83,尿LTE4/肌酐浓度 (pg/mg),NS: 非吸烟者 S:

13、 吸烟者,正常组 哮喘组 COPD组,NS S,NS S,NS S,哮喘患者中吸烟与不吸烟者诱导痰特点的比较,痰嗜酸性粒细胞计数,下降 Chalmers et al. Chest 2001 相似 Boulet et al. Chest 2006; Livingston et al. ERJ 2007; Lazarus et al. AJRCCM 2007,倾向于非嗜酸性粒细胞哮喘表型,痰中性粒细胞计数,升高 Chalmers et al. Chest 2001; Boulet et al. Chest 2006; Livingston et al. ERJ 2008 相似 Lazarus et

14、 al. AJRCCM 2007,28,.,吸烟哮喘患者如何选择药物治疗？,对吸入糖皮质激素的反应下降,Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, et al. Thorax. 2002;57(3):226-30.,80 60 40 20 0 -20 -40,安慰剂 氟替卡松 非吸烟者 n=21,安慰剂 氟替卡松 吸烟者 n=17,*/*,3周治疗期后清晨PEF的平均 (95% CI) 变化 (L/分钟),*p=0.016, 大于使用安慰剂的非吸烟者; *p=0.001, 大于使用氟替卡松(1000ug/天）的吸烟者.,口服激素对吸烟哮喘患者的疗效,40mg pre

15、d*14day vs placebo,Rekha Chaudhuri AmJ Respir Crit Care Med 2003,Lazarus SC, et al. AJRCCM 2007; 175:783-790,吸烟的哮喘患者 （SMOG研究）,多中心，随机，安慰剂对照，双盲，双模拟，横断面研究 44名不吸烟轻度哮喘患者/ 39 名轻度吸烟轻度哮喘患者，BDP 1吸 bid和montelukast 10mg,Smokers,Non-Smokers,32,.,SMOG研究结论,吸烟哮喘患者对ICS敏感性下降，疗效减退，提示对这些患者需要改变标准的治疗方案 孟鲁斯特对吸烟哮喘患者显示了较好的

16、疗效，提示白三烯调节剂可作为这些患者的治疗选择,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 b2-反应性（支气管可逆性） LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,预测吸入激素反应性,Martin RJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:73-80,背景：25-35% 的哮喘患者在使用ICS后肺功能并无改善 目的: 评价吸入激素反应性的预测指标 方法: 83名中度哮喘患者（至少4周未使用过ICS入组研究） 给予ICS治疗 评价指标： 支气管可逆性、EFV1%、EFV1/FVC、 FENO、P

17、C20、诱导痰,预测吸入激素反应性,Martin RJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:73-80,Responder,Non-responder,预测吸入激素反应性,Martin RJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:73-80,根据FEV1治疗前后的差值分为无反应者(D FEV1 5%)和有反应者(D FEV1 5%)，后者在ICS使用后改善并维持哮喘控制 预测ICS使用有效的指标（r/=+/-0.6) 沙丁胺醇的反应性（支气管可逆性）(r=0.83) FEV1/FVC比值(r=-0.7

18、5) FEV1 预计值(r=-0.71),结果：,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制,内容,持续气道阻塞患儿尿白三烯E4水平与肺功能下降有关,Montuschi P, et al. CHEST 2007; 132:18761881),日间ICS使用率84%, 日间沙美特罗或 舒利迭使用率 58%,尿中白三烯E4水平高者用白三烯调节剂治疗效果好,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 FENO b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反

19、应性（ICS孟鲁司特） 哮喘控制,内容,K. Malmstrom, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 487-95,FEV1 % Change from Baseline,Percent of Patients,0,5,10,15,20,25,30,-30,-10 to -20,-20 to -10,-10 to 0,0 to 10,10 to 20,20 to 30,30 to 40,40 to 50,50,倍氯米松和孟鲁司特比较研究 FEV1反应性分布,儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性,Szefler SJ, et al. J Allergy

20、Clin Immunol 2005;115:233-42,儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性,Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-42,43,.,结论,对ICS反应好的患者： FENO高、嗜酸性粒细胞高、IgE高、ECP高 PC20低、FEV1低 对孟鲁司特反应好的患者： 年龄小、病程短 ICS和孟鲁司特对哮喘治疗的反应性不同 肺功能差、炎症指标高的患者可选择ICS， 其他患者可选择ICS或孟鲁司特,孟鲁司特降低哮喘患儿9月急性加重高峰的研究：一项随机、对照研究比较加用孟鲁司特与常规治疗策略,Johnston

21、 NW, et al. Pediatrics 2007; 120:e702-e712,男孩,Johnston NW, et al. Pediatrics 2007; 120:e702-e712,孟鲁司特降低哮喘患儿9月急性加重高峰的研究：一项随机、对照研究比较加用孟鲁司特与常规治疗策略,女孩,治疗反应性的定义 治疗反应性的预测指标 疾病的严重程度 嗜酸粒细胞血症 合并症 吸烟 FENO b2-反应性 LTE4 水平 哮喘治疗药物的反应性 哮喘控制（如何选择控制药物？）,内容,倍氯米松 vs. 孟鲁司特 比较哮喘发作,Beclomethasone 400 g,Montelukast 10 mg,

22、Placebo,100 95 80 85 70 75 70,0,Days after Randomization,Percent of Patients Without Asthma Attacks*,10,20,30,40,50,60,70,80,90,K. Malmstrom, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 487-95,* Estimated by Kaplan-Meier Method,%,MOSAIC-研究: 氟替卡松vs. 孟鲁司特 比较无缓解药物使用天数,Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics 2005; 116:360-9,Month relative to start of trial,Change to baseline %,495 名使用孟鲁司特 499 名使用氟替卡松,12 个月的治疗,6-14岁患有轻度哮喘的患者,无缓解药物使用天数,GOAL: 患者新近治疗的疾病控制稳定性 (S1),研究假设:额外孟鲁司特10mg可以改善在ICS或者ICS+LABA治疗后未达到完全控制的轻中度持续性哮喘患者的哮喘控制 研究患者:轻中度持续性哮喘患者，前期以ICS或者ICS+LABA治疗，但没有达到完全控制（根