外源化学物致癌作用ppt课件

1、，1，8章外源化学物质致癌效应，心源性，2，教育目的，掌握：化学致癌物质的概念，分类；观察化学毒物致癌作用的基本方法是熟悉的：化学致癌机制；了解化学致癌过程：郑智薰遗传毒性致癌机制，3，近30年癌症发病率年均增长3-5%；3/4新案例发生在新兴工业国和发展中国家。癌症超过了艾滋病、结核病、疟疾死亡病例的总和，成为第二个死亡原因；世卫组织向会员国报告了“if youre not planning，youre planning to fail”博士John R. seffrin，癌症已成为全球公共卫生问题，第4，全球癌症状况，2002，(IARC，2020年预计有1000万人死亡，1500万人新病

2、例，3000万大肿瘤生存，6，可以预防肿瘤，降低肿瘤发病率，首先确定、查明化学致癌因素和有害的生活方式，查明其作用机制，然后采取措施预防和消除化学物质的致癌作用，这是非常重要的。7，清洁烟囱的工人和阴囊癌症1775年英国医生Pott发现清洁烟囱的工人的阴囊癌症发病率更高，认为阴囊癌症很可能是工人多年接触煤煤烟和沥青的原因，西方医学揭开了研究肿瘤原因的序幕。到本世纪初，日本的人山人海和四川已经成功地用煤焦油涂上兔子的耳朵，诱发皮肤癌，并确认了100多年前英国医生的推论。这个成功的实验也引起了医学界对化学制品致癌研究的关注。经确认，化学致癌剂是引起人体肿瘤的主要因素。人类对肿瘤的理解，8，病例，1

3、775年，英国外科医生Pott注意到，他在练习药物的同时，清理烟囱的一些工人经常患阴囊癌症。由于烟囱参观的限制，这些身材很小的工人，打扫卫生一定要有这种体型的人，有些家境不好的孩子小小年纪就参与打扫烟囱的工作。这些人整天爬烟囱，肮脏的头和脸脏，经常裸体工作，很少洗澡，全身，尤其是腹股沟部位，堆满了油烟污垢。他们的工作服大部分是全年组装一套的，几乎没有更换的机会。煤烟很多，特别是阴囊附近的工作服上煤烟最多。9、9、Pott博士调查了阴囊长时间接触这种煤烟，导致阴囊癌症，从而使阴囊癌症命名为“烟囱癌症”。港口推测，特定化学物质诱导了阴囊癌症的发生，开始了对岩质的勘探，这是历史上化学致癌研究的开始。

4、问题：煤烟的什么化学物质导致阴囊癌症？煤烟暴露与什么肿瘤有关？10，肿瘤(tumor，neo plasmm)是指具有分裂潜力的细胞在致癌因子作用下，通过恶性转化和克隆增殖而形成的新生物。人的任何部分或任何组织都可能产生肿瘤。第一节总结说，在毒理学中，“癌症”是癌症、肉瘤、良性肿瘤等广泛的概念。其实毒理学中说的化学致癌作用是指化学上引起肿瘤的作用。11，化学致癌作用是指由化学物质导致正常细胞的恶性转化，并发展成肿瘤的过程。化学致癌物(chemical carci-nogen)是指任何能引起动物和人类肿瘤，并提高其发病率或死亡率的化合物。肿瘤的发生由环境因素和身体的遗传小人共同决定。12，第二节化

5、学致癌过程，13，例，在20世纪40年代，苯溴铵在老鼠和兔子皮肤上涂抹苯，(a)郑智薰，二甲基苯比蒽或甲基蒽等PAHs。发现，如果多次涂抹后方，可能会产生皮肤肿瘤。但是，涂几次巴豆油，肿瘤的出现会大大加快。苯并(a)诱导肿瘤时所需的浓度比苯并(a)再补充巴豆油时多1000倍以上。此后60年代，科学家们在该实验的基础上进行了一系列小鼠皮肤癌变实验，该实验的总过程为15-70周，(1)像该实验一样，注射了少量PAHs，结果没有发生肿瘤。(2)先注射小剂量PAHs，然后每周补充两次巴豆油，形成肿瘤。(3)先给巴豆油，再给药PAHs，结果没有发生巴豆油。(4)单独注射巴豆油，未发生肿瘤。问题：上述测试

6、结果对揭示化学致癌发生过程有什么影响？14，(a)启动阶段：基因突变，(2)长阶段：良性肿瘤，(3)进行阶段：恶性肿瘤，第一人体细胞：增殖、异型、良性肿瘤、原发癌发展为浸润和转移癌。体外细胞：不灭化、分化逆转、转基因。15，化学致癌物质、代斯激活、DNA附加物质形成、固定、细胞激活、癌前病变、恶性变化、解毒作用、排泄、DNA修复(不可修复的细胞凋亡)、潜伏期、暴露、肠道、进行该过程还验证了肿瘤发生是多基因参与、多阶段的过程。17、1，启动阶段，诱发阶段是细胞在各种致癌因子作用下发生基因突变或表观遗传变异，产生异常增殖的单克隆癌细胞，引发致癌过程。引发剂：指起引发剂作用的化学物质。引发剂大部分是

7、诱变物质，没有可检测的阈值容量。引发细胞：由于引发剂的作用，发生了不可逆转的遗传变化，但表现型没有正常和自主的生长性，不是肿瘤细胞。促进剂效果的目标：主要是肿瘤基因及抑癌基因。18，2，促进生长阶段是指细胞增殖导致癌前病变或良性肿瘤的过程。肠促生剂(promoter，癌症促生剂):指具有肠作用的化学物质。肠促生剂本身不能诱导肿瘤，致癌活性只有在诱发细胞的作用下才会出现。通常是郑智薰诱变物，与DNA没有反应。肠促进剂通常具有阈值容量。19。2，在促进生长阶段，恶性肿瘤的发生是一个渐进的进化过程。人体某些器官的某些良性疾病容易发生细胞异常增殖，具有恶性变化倾向，这种异常增殖有致癌倾向的病变称为癌前

8、病变。20，2，生长促进阶段，良性肿瘤是指身体特定组织的细胞异常增殖，出现扩张，像气球一样慢慢膨胀，生长比较慢。肿瘤持续增加，可以压迫周围组织，但不会侵入相邻的正常组织，大部分是球形的，结节性肿瘤。周围经常形成包膜，与正常组织的界限明显，可以用手摸、推、推、动，手术时很少容易去除、不去除、复发。21 .癌症促进剂Popo酯，机制：激活蛋白激酶c，刺激细胞增殖。例：小鼠多阶段皮肤刘涛癌症检查部分致癌剂是可以变异的，但不能诱导肿瘤，因此，在bobo ster等处理突变细胞，诱导细胞增殖后，肿瘤才会出现。22，第二，章动阶段、章动阶段的特点：章动期间长，初期具有逆性，后期具有不可逆性，因此，在章动阶

9、段(特别是初期)持续提供长期促进剂是必要的。2.促进长短的另一个特征是对生物因素调节的敏感性。老化、饮食疗法、激素可以促进肠作用，很多影响因素本身就是肠促生剂。，23，2，促进增长阶段，24，3，进行阶段，进行阶段是指从癌前病变或良性肿瘤转变为恶性肿瘤的过程。生长速度、浸润、转移、耐药性等进展阶段肿瘤变得恶性的特性。进行剂：指示细胞从长阶段进入进行阶段的化学物质。进展剂具有引起染色体异常的特性。完全致癌物：指同时具有发生、促进生长和进行作用的化学物质。25，3，进行阶段，进行阶段的核心分子特征：染色体不稳定性的主要标志：染色体断裂染色体片段性前列腺素等，26，全致癌物质，最终致癌物质，分化肿瘤

10、，致癌诱导细胞，致癌多层次理论，27，动物实验致癌模型、致癌过程很明显，但人的情况下可以同时或重复接触引发剂、肠促发剂或致癌剂，因此有很多因素(吸烟同时具有诱发和癌症作用)，有重复性DNA损伤、肠促发剂、细胞复制增强等循环性，致癌分期未必按照说明的程序进行。我们理解多阶段致癌机制的目的是如何控制癌症。引发剂无处不在。人们无法避免接触，所以很难完全避免接触引发制。因此，最能控制癌症发生的环节是促进长期化学预防；使用肠促生剂的抑制剂(维生素a类)、将肠促生剂变成进行剂的抑制剂(抗氧化剂)等。摘要、28、分析、肿瘤形成与致癌物质的特性、接触容量及时间有关，致癌效果的完整表达经过了漫长的过程。与传染病

11、的潜伏期或退行性疾病的前兆一样，肿瘤发生也有潜伏期，在这个潜伏期，细胞会经历不同阶段的癌栓变化，茶可以发展成肿瘤。注射低剂量致癌物质，细胞可以转变为具有肿瘤潜能的细胞，以后再注射癌症促进剂，可以发展成肿瘤。但是抗癌剂没有致癌作用，只有已经诱发的细胞才能发展成肿瘤，因此发生及促进生长的顺序不能逆转，因此实验中观察到，单独或在发生前注射癌症促进剂，不会发生肿瘤。29，第三节化学致癌机制，30，机制，外源化学物质致癌物质引起的肿瘤发生可能是两种机制共同作用的结果。化学致癌效应：多因素，多基因参与的多阶段过程。体细胞突变致癌理论：由于DNA碱基序列的变化而导致DNA损伤的肿瘤遗传毒性机制。郑智薰突变致

12、癌理论：DNA外部目标分子的郑智薰遗传毒性机制。31，I，体细胞突变理论，理论基础：致癌物质激活代斯后生成的DNA附加物质刘涛基因突变。大多数致癌物质在诱变实验中呈阳性。DNA修复缺陷会导致肿瘤。在许多肿瘤组织中，染色体异常或基因组不稳定性肿瘤细胞来源于单细胞克隆。肿瘤基因突变和抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中很常见。32，(a) DNA附加物质(DNA adduct)致癌物质大部分具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物质在化学结构和性质上有所不同，但一般具有亲电子剂的共同特征。亲前提DNA核材料添加剂DNA损伤部分细胞恶性转基因肿瘤DNA附加在化学致癌作用过程中起关键作用是引起肿瘤的直接原因之一。

13、值得应用于肿瘤控制、人口生物学监测、环境化学物质暴露风险评估。33，(2)肿瘤基因，肿瘤基因和抑癌基因，1 .肿瘤基因(pro-oncogene):是指身体正常细胞可能致癌的遗传信息。正常情况下对细胞无害，具有重要的生物学功能(调节细胞生长分化、细胞分裂、促进增殖等)。肿瘤基因作用包括肿瘤erb-B受体酪氨酸激酶、EGF受体星形细胞瘤、卵巢癌、ras G-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌等src郑智薰受体酪氨酸激酶肉瘤Abl-1郑智薰受体酪氨酸激酶慢性骨髓性白血病，34。2 .肿瘤基因(oncogene):是细胞内或病毒存储在内存中，诱导正常细胞获得一个或多个新的生物学特性的基因。肿瘤基因本质上是一类

14、合成蛋白质对细胞恶性表型形成有贡献的激活基因。35，已知的细胞肿瘤基因有以下4种类型， 1蛋白激酶2信息传递蛋白3生长因子及其受体4核内蛋白肿瘤基因点突变是肿瘤基因激活的主要形式。36，3 .肿瘤抑制基因(anti-oncogene):是正常细胞分裂生长的负调节因子，编码为减少或抑制细胞分裂活性的蛋白质。也称为抑瘤基因(tumor suppressor gene)。这种基因对细胞的生长、增殖和分化有负调节作用，即抑癌作用。肿瘤抑制基因工作相关的肿瘤RB转录调节因子Rb，骨肉瘤，胃癌P53转录调节因子星形细胞瘤，胶质细胞瘤，WT负调节转录因子WT，横纹肌肉瘤，肺癌，DCC细胞附着分子直肠癌p21

15、 CDK抑制因子前列腺癌，37，化学物质通过代斯产物或直接作用于遗传物质，引起突变，激活为肿瘤基因或停用为肿瘤抑制基因，细胞作为肿瘤潜能发展的启动(或激活)细胞。38，(3) DNA修复和化学致癌精确修复：受损的DNA完全修复了原始结构和功能，没有突变发生。错误修复：修复后的DNA部分可能仍有结构和功能缺陷，细胞可以存活，但会发生突变。DNA损伤-修复-突变-肿瘤，39，体细胞突变机制的理论基础，点突变和染色体重排激活或过度表达肿瘤基因；抑癌基因突变或失活使细胞增殖失控。DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性，增加肿瘤可能的易感性。40，2，郑智薰突变致癌机制，1 .表观遗传变异：DNA甲基化水平的变化2。细胞异常增殖：细胞增殖促进癌前细胞灶优秀教师场。3.免疫抑制：免疫缺陷4。内分泌激素不平衡：体内雌激素异常，体内环境内分泌系统紊乱物质5。过氧化物酶增殖剂激活受体：氧化应激状态刘涛，41，42，第4节化学致癌相关分子事件，43。第一，端粒调节和细胞永生化，端粒：有丝分裂物种端粒假说：肿瘤抑制基因p53和Rb的失活和