分子肿瘤学ppt课件

1、1、分子肿瘤学(molleular oncology)。22008:新癌症病例1270万例占56%，发展中国家癌症死亡病例760万60%，发展中国家2030:新癌症病例2100万例占69%，发展中国家癌症死亡病例1320万例占72%，发展中国家。预测32002年实际观察到的癌症爆发和死亡人数超过了预测水平。每分钟发生5例瘤！三个性肿瘤死了！我国的癌症发病率及死亡趋势，4、中国癌症发病率和死亡率增长的主要原因之一，人口人口老龄化，35岁以后，癌症发病率和死亡率开始增加，50岁开始加速，75-80岁达到最高点。5，发病率增长原因，人口增长和人口老龄化男性：10.5%；女性：危险因素13.9%变化男

2、性：8.6%；女性：3.8%主要可能性因素：吸烟、肥胖、身体活动估计遗传性大肠癌(HNPCC和FAP)约510%，6，癌症：全球健康问题，2008年7月29日WHO数据2007年，癌症死亡790万人，总死亡人数的13%肺癌(140万人)；胃癌(86.6万人)；肝癌(65万3000人)；结肠癌(67万7000人)和乳腺癌(54万8000人)中约80%的死亡预计到2030年为止，全球癌症死亡人数将达到1200万人。 7，分子肿瘤学，第一节肿瘤是什么？第二节致癌因子及致癌机制第三节肿瘤相关基因及其调控机制第四节端粒、端粒酶及癌症第五节肿瘤的防治。8，第一节肿瘤是什么？1.1肿瘤概念肿瘤：是一种常见的

3、疾病，基本特征是细胞增殖和凋亡失控，扩大增殖形成新的生物。(1)良性肿瘤：生长缓慢，维持正常细胞的某些特性，大部分无害。(2)恶性肿瘤：也称为癌症，有侵犯和转移的能力。分子肿瘤学：利用分子生物学的理论和技术研究肿瘤的科学，是医学和生物学的跨学科。9，良性，恶性，肿瘤(tumor)，癌(Carcinoma arm)，Sarcoma肉瘤，Leukemia白血病，癌(cancer)，10，癌症种类，(1)实体肿瘤：上皮细胞淋巴瘤，(2)液体肿瘤白血病：骨髓造血细胞，(3)共同肿瘤：乳腺癌，肺癌，肝癌，胃癌，白血病。11，正常人和白血病人的血液。12，1.2癌症的生物学特性，1，癌症是体细胞遗传疾病遗

4、传性肿瘤(胚胎或性细胞，12)和散发性肿瘤(体细胞，95) 2，癌细胞具有恶性生物学特性的无限增殖，没有分化，永生，侵袭和转移，自主血管生成能力。3.癌症是单一复制的起源。也就是说，癌症是原始的，单个癌细胞增殖的后代。13，正常与转换后的成纤维细胞比较，14，分化的癌细胞，人类对15，1.4癌症本质的认识，(1)癌症的早期知识在1775年，P. Pott发现，在小时候做烟囱清扫工作的男性中，阴囊癌症的发生率特别高。19世纪，德国东部的沥青工人死于肺癌20世纪初，经常暴露x射线的人容易得白血病和皮肤癌，在夜光界涂镭的女工经常刷牙，因此容易得舌癌。外因致癌论：癌症是由生活方式、饮食习惯、环境等身体

5、以外的某些因素引起的。16，(2)在寻找致癌因子的20世纪初，日本的山田郎首次再现了兔子耳皮肤癌。20世纪30年代，在煤焦油中发现3-甲基胆汁蒽和二甲苯c蒽是致癌物质。20世纪30年代，美国的H. Muller发现x-ray对果蝇进行了基因突变。20世纪50年代，致癌因子发生了基因突变，导致了癌症。17，(3)病毒致癌论在19世纪末叶，癌症是由细菌、病毒等微生物引起的传染性疾病。1910年，P. Rous发现了Rous肉瘤病毒(RSV)，确立了病毒致癌的观点。1970年，马丁从RSV分离出病毒肿瘤基因src。，18，H. Varmus和J. M. Bishop的实验，没有src的RSV，鸡感染

6、肉瘤，病毒有src，src清除，鸡感染，RSV检查，鸡细胞内有src。19，(4)肿瘤基因激活致癌理论1976年，H. Varmus和J. M. Bishop发现了也称为肿瘤基因的肿瘤基因。肿瘤基因激活在致癌过程中起着中心作用。1979年罗伯特威伯格的实验，20，(5)肿瘤抑制基因理论1969年h .哈里斯发现了癌症抑制现象。1986年，在美国Dryla，第一个抑癌基因Rb基因抑癌基因失活也是致癌的重要原因，21，癌症作为肿瘤基因激活及抑癌基因失活的综合效果表现出来。人类癌症的主要危险因素是与环境因素相关的代谢酶等变形基因的遗传多态性，决定了个体对这些因素的肿瘤易感性。癌症的本质，22，癌症会

7、传染吗？在五大洲收集的有传染性性传播瘤的40个狗肿瘤细胞。这个肿瘤细胞不是狗本身的细胞，而是来自共同的亲本细胞。可能来自几百、几千年前亚洲的驯养狗。clonal origin and evolution of a transmissible cancer，cell，2006，126，477-487。23，对癌症治疗现状的思考，中国健康调查报告，t . Colin Campbell Thomas m . Campbell ii，张宇辉翻译，吉林文史出版社，2006饮食和生活方式可能是肿瘤的主要原因。动物性食品中的营养素促进肿瘤发展，而植物性食品中的营养素抑制肿瘤发展。最健康的食物是纯水果、蔬菜、

8、全谷物等纯天然的素食。24，第二节致癌因素和致癌机制，2.1致癌因素化学因素：烷基制、多环芳烃、芳香胺、氨基偶氮染料、亚硝胺、黄曲霉毒素、植物毒素、金属致癌物质等物理因素：电离辐射、紫外线、纤维相异物，26，2.2化学致癌分子机制，(1)点突变，(2)染色体异常和易位，(3)DNA重排和插入突变，(4)基因扩增或缺失，(5)DNA甲基化的变化，(6)细胞遗传或基因组不稳定性，27，DNA甲基化在肿瘤中的作用，肿瘤局部相关基因甲基化：肿瘤抑制基因沉默肿瘤中的整体低甲基化：28，肿瘤内整体甲基化，肿瘤组织与正常组织整体呈相对低甲基化状态，目前全基因组低甲基化在肿瘤中的作用有三种机制。1.低甲基化导

9、致肿瘤基因甲基化停用，肿瘤基因的大量表达(Myc基因)2。整体低甲基化是细胞染色体不稳定的易感因素3。低甲基化会增加肿瘤转移，DNA甲基化水平越低，肿瘤浸润能力越高，林爽分期延迟。29，研究结果表明，肿瘤局部相关基因的高甲基化，近年来在癌细胞中抑制肿瘤基因甲基化的发生率与抑制肿瘤基因突变或缺失的发生概率基本相同，可能导致肿瘤抑制基因功能的丧失，如结肠癌、胃癌中hMLH1基因高甲基化导致的DNA不匹配修复的缺失。脑肿瘤、结肠癌中MGMT基因的高甲基化降低了化疗的敏感性。一些DNA甲基化抑制剂，如5-氮胞苷和5-氮脱氧胞苷，可以使失活肿瘤抑制基因恢复正常功能，为白血病和其他相关疾病的治疗提供新的手

10、段。，30，DNA甲基化在肿瘤中的应用，肿瘤筛选和风险评估：甲基化检查可以有效预测其他肿瘤内个人的危险率，肿瘤病理分类和治疗：甲基化指标的识别有助于肿瘤的林爽病理分类，利用DNA甲基化抑制剂监测沉默的甲基化基因肿瘤治疗：一个或多个基因的甲基化状态和肿瘤复发或存活率相关的DNA甲基化研究是肿瘤分子生物学研究的重要领域。31，化学致癌的多层次模式，(1)开始：基因在致癌因素的作用下突变，经过细胞分裂增殖，可以固定和继承。快速不可逆转的过程(2)促进：促进形成的肿瘤细胞分裂生长的阶段。更容易介入(3)进化：细胞建立不可逆转的基因组，在形态或功能代谢和行为方面逐步显示肿瘤的特征。32，3节肿瘤相关基因

11、及其调控机制，3.1肿瘤基因(1)肿瘤基因发现1910年，Rous发现了RSV。1963年，Dulbeco发现正常的细胞感染病毒变成癌细胞。1969年，Huebner和Todaro在1970年Baltimore和Temin发现了逆转录酶1976年Varmus和Bishop发现了肿瘤基因。33，(2)肿瘤基因的概念，肿瘤基因：作为调节细胞生长和分化的重要作用的正常基因，提出了其结构发生变化，即激活时其正常生物学功能受到影响，细胞癌变的假说。病毒肿瘤基因：逆转录病毒携带的转基因因子。例如：RSV的肿瘤基因src。34，烃源岩因子，35，原癌基因的特征，(1)从酵母到人类细胞，广泛存在于生物界。(2

12、)在进化过程中，基因序列很保守；(3)其作用通过其表达产物出现；(4)在某些因素的作用下激活，形成癌性细胞转化基因。，36，(3)肿瘤基因类型及其产物，37，生长因子是肿瘤基因，38，生长因子受体变化导致肿瘤形成，39，肿瘤基因家族。40，Ras基因，1980年在膀胱癌细胞株T24中克隆了第一个人类肿瘤基因H-ras后，发现K-ras和N-ras编码了鸟氨酸结合蛋白。在分子量21000的肿瘤中，主要在K-Ras、H-Ras、N-Ras中，Ras蛋白在细胞增殖分化信号激活的transmembrane受体向下游蛋白激酶的传递过程中发挥着重要作用。41、ras基因的变异主要集中在点突变引起的K-ra

13、s基因的点突变在第12个氨基酸残基，膀胱癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、造血系统肿瘤中Ras基因异常不同类型的肿瘤Ras基因的突变率为胰腺癌(90%)、结肠癌(53%)、肺癌(30%)，42，Ras基因的作用机制，Ras蛋白在细胞膜内侧Ras蛋白中有对GTP和GDP高度友好的Ras蛋白的激活和停用两种形式，一般而言，处于停用状态的Ras蛋白分子与GDP结合，在信号传递通道上游受某些因素刺激时，GDP变成GTP，然后蛋白质发生结构变化，激活状态，激活的Ras蛋白和效果分子相互作用，43，最初在鸡白血病病毒(主要有C-Myc，N-Myc L-Myc，但以C-Myc为主)中，其激活方式首次在人体内的Bur

14、kitt淋巴瘤中发现，可以通过染色体易位在某些肿瘤中激活，Myc基因也受DNA扩增的影响，肺癌，44，Myc基因在胃癌、肺癌、乳腺癌、白血病等肿瘤中表达的体外实验，与c-Myc基因不同的肿瘤基因结合多个细胞，Myc基因功能，与细胞增殖、分化和凋亡有关。45，(4)肿瘤基因识别DNA转染方法，46，(5)肿瘤基因恶性激活机制，47，h-ras肿瘤基因的点突变，肿瘤基因，肿瘤基因激活的主要方法是按照基因的编码顺序，将一对碱基对替换为另一对碱基对的乳腺癌肝癌结肠癌等癌细胞中H-ras肿瘤基因的点突变，48，点突变检测方法，限制性熵(restriction endo nuclease fragemen

15、t)，49，原癌基因、肿瘤基因激活的另一主要方法细胞内部分基因由于原因不明，多辐射原油电子拷贝数量增加，基因产物增加，导致细胞正常功能的障碍原癌基因myc、ErbB和Ras的扩展在人类肿瘤中最为常见。DNA扩增和肿瘤基因，50，原癌基因，原癌基因部分的从一个位置转移到另一个位置，原癌基因的结构变化，原癌基因激活，这种变化称为基因重排。通过肿瘤组织和细胞系的染色体分析，在多种肿瘤中发现染色体结构异常。染色体易位在血液系统肿瘤中最为常见。染色体重排和肿瘤基因，51，在肿瘤细胞中发现了肿瘤基因DNA片段的缺失，在肿瘤基因中发现了小缺失，在正常情况下抑制蛋白质活性的那部分蛋白质缺失或诱导，产生与正常相

16、似的刺激信号，导致细胞过度增殖，基因缺失及肿瘤基因。52，(6)肿瘤基因在细胞转换中的作用，肿瘤基因没有转基因能力的单个激活肿瘤基因由于原细胞无限增殖基因和转基因基因两个肿瘤基因的共同参与，细胞转基因基因可能成为多种致癌因素的共同点yostar Galton:癌症的原因很可能是我们自己，外部因素的作用只是按正确的按钮。，53，3.2肿瘤抑制基因，(1)肿瘤抑制基因发现1986年第一个肿瘤抑制基因Rb；1987年，李文化确认了Rb的抗癌作用。54，(2)肿瘤抑制基因，也称为肿瘤抑制基因，有很多种类的隐性基因负调节细胞增殖，这种功能丧失会导致癌细胞表型。根据失活机制，可分为两类。(1)I型抑癌基因：DNA点突变或缺失(2)II抑癌基因：表达调控障碍，