放射性与化疗性肺损伤.ppt

1、一、1、放疗和化疗引起的肺损伤，冯勤付肿瘤医院、协和医院、中国医学科学院，一、2、1、60%的非小细胞肺癌患者放疗效果有限，局部复发，生存率为0-9%。加速超分割提高了存活率(9%)。3、放疗和化疗可以提高疗效。4、适形放疗效果5、增敏剂6、保护剂、化疗和放疗均为化疗药物所致肺损伤的细胞毒性治疗。回顾过去，肺损伤导致肺耐受性下降。当接受50Gy的剂量用于潜在治疗肿瘤时，它不一定会产生严重的并发症，但是当与化疗结合时，它将在30-50Gy的耐受剂量下引起严重的肺损伤。a，4，肺泡结构，3亿个肺泡，50-100平方米的表面积，II型细胞的数量占优势但仅占4%，1型、2型的病理生理学、血管上皮和成纤

2、维细胞的放射性肺损伤均受损2。表面活性剂释放到肺泡腔和血液中，肺泡细胞脱落到肺泡腔，这增加了肺泡张力和肺顺应性，导致塌陷3。内皮细胞渗透性、血浆蛋白和淋巴细胞渗入肺泡。4.第二型细胞增殖而不是受损的第一型细胞，形成无功能修复。6.成纤维细胞活化增殖，使修复和持续损伤并存；7.残余肺泡萎缩、血管增厚和阻塞、胶原纤维增多和纤维化，在5GY时可见。a，6，表1，放射性肺纤维化的实验病理生理学，a，7，肺纤维化的HE染色，胶原蛋白的Masson染色，TGF免疫组织化学，a，8，表2。急性期：这一阶段通常发生在快速更新的组织中，但在缓慢更新的组织中不明显。慢性期：在缓慢更新的组织中很常见，通常发生在放射

3、后3-6个月。其时间取决于细胞周期和失败细胞的数量。一、10、辐射损伤情况及修复1。目标细胞2。再生和修复辐射损伤的能力。靶细胞：基质细胞，如实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织。快速更新的组织：实质细胞缓慢更新的组织：基质细胞，如血管上皮细胞和结缔组织，a，11，放射性肺损伤的分子生物学，a，12，1。辐射诱导的损伤敏感性由宿主基因决定。Turesson和其他人报告说，在乳腺癌患者中，用类似的治疗方法可以看到不同的毛细血管扩张。霍尔还报告了皮肤暴露于阳光后的不同结果。Rubin等人报道，在C57BL/6小鼠中，辐射后容易发生纤维化，而在C3H/HeJ小鼠中，辐射后不易发生纤维化。a 13 2。细

4、胞因子起着启动、调节和放大的作用。1.受伤的细胞释放细胞因子。2.细胞因子与膜受体结合，并将信号传递给其他细胞，导致其他细胞参与这一过程。3.细胞改变基因表达、膜受体和蛋白质合成，导致大量基质蛋白质合成。4.细胞没有反应和释放细胞因子的潜伏期。5.在这个过程中，细胞因子可以相互作用。6.细胞因子与上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞相互作用。a、14、辐射诱导的肺损伤中的细胞因子、a、15、被辐射靶细胞损伤的细胞TGF-mRNA等。合成并释放细胞增殖的TGF信息，转化为细胞DNA细胞膜受体mRNA基质蛋白的合成，而a，16，TGF-1具有三大生物学功能：1 .调节细胞生长(抑制和促进)1。

5、它是上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的抑制因子。2)信号通过受体传递，导致可逆转化的G1细胞受到抑制。3)作用于细胞周期调节基因并抑制细胞生长。4)加速细胞凋亡。5)TGF-1具有双相功能，可促进成纤维细胞和成骨细胞的生长。a，17，2。抗炎作用：1)抑制T细胞和B细胞的生长和活性，减少自然杀伤细胞和IGA。2)抑制一氧化氮产物，调节巨噬细胞的细胞毒性。a，18，3，调节细胞外基质含量1)增加细胞外基质合成。2)降低和抑制细胞外基质降解酶的含量，从而降低细胞外基质降解酶的含量。3)TGF-1可导致健康动物的纤维化。4)在肝和肺纤维化患者中，血浆和组织中TGF-1的表达增加。4)它与PDGF、白介素

6、-1、IGF-1和肿瘤坏死因子-相互作用，导致肺纤维化和损伤修复。a，19，TGF-1含量与组织损伤的关系，a，20，3。放射治疗反应是由主动免疫反应引起的，主动免疫反应受场内外免疫细胞的影响。1.正常淋巴细胞和巨噬细胞调节二型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞以激活辐射场中的成纤维细胞。1)放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是过敏反应的结果。2)照射后，BAL两侧淋巴细胞和巨噬细胞数量减少，但很快恢复正常。3)恢复后，场中的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射性肺，扩大炎症表达。a，21，2，细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞在正常肺中，调节型II细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞，导致场纤维化。1)放射性引

7、起的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现。2)恢复前，野外淋巴细胞和巨噬细胞数量也减少。一二三。辐射的场反应是由活化的巨噬细胞的迁移引起的。1)单肺照射后的BAL研究表明：(1)第一周，同侧巨噬细胞减少，4周后高于正常水平，然后恢复到略低于正常水平。(2)激活的巨噬细胞在同一侧随时可见，但在8周时在对侧肺高于正常。2)罗伯茨：乳腺癌放疗后，双侧肺出现淋巴细胞性肺泡炎。双侧淋巴细胞渗出，高细胞毒性因子，严重纤维化。抗细胞毒因子、抑制剂或受体阻滞剂可减轻、逆转或预防a、23、4和晚期肺毒性。1.白介素-6调节免疫和炎症细胞反应，并在纤维化中发挥重要作用。产生可被抑制和增强的细胞，如类型二、淋巴、巨噬

8、细胞、上皮和成纤维细胞。2.许多自发免疫可以得到保护。Fuks:内皮细胞释放碱性成纤维细胞生长因子来保护内皮细胞和预防反流。同时保护正常肺，减少PDGF和TGF。3.-在Chang:中使用的干扰素可增加肺癌细胞的放射敏感性，其在肺组织纤维化阶段具有保护作用，但在放射性肺炎阶段具有敏化作用。a，24，临床放射性肺损伤，a，25，肺功能评分，0级：正常活动，与正常人一样。一级：行走或爬两级楼梯时呼吸急促。二级：气短，体重重，不能跟上正常人的脚步。三级：行走时气短，无法正常工作。4级：日常活动中呼吸急促。a，26，RTOG急性放射性肺炎0级：正常和无症状，或仅有放射性改变。1级：轻度至中度干咳，剧烈

9、活动时呼吸困难。2级：持续咳嗽，需要麻醉镇咳药，轻度活动和呼吸短促。3级：严重咳嗽，需要激素治疗，休息时呼吸短促。4级：肺功能不全，持续吸氧。5级：致命，a，27，成像变化，a，28，成像变化，a，29，成像变化，a，30，成像变化，a，31，成像变化，a，32，成像变化，a，33，表2，晚期放射性肺损伤的SOMA分类，A。胸部放疗后成像变化与症状性肺炎的比较，a，37，表6，胸部放疗后肺功能的变化，a，38，全身或半身照射(TBI和HBI)1)RP的临界值为702)2Gy的变化可导致致死性放射性肺炎的发病率从0到50%；3)肺校正系数为15-20%。如果不纠正，临界值也会导致严重的并发症。4

10、)低剂量率(从0.5到0.1戈瑞/秒)可减少反流的发生(从90%到50%)。a，39，分割全肺照射。20Gy后，儿童肺体积减少60%。11-14 Gy可能导致肺和胸壁发育障碍和纤维化。成人全肺加纵隔16-25Gy/1.5-2Gy，放射治疗20次时，DT5为26.5Gy，TD50为30.5Gy，a，40。部分肺放疗分期、肺功能和影像学异常与分期和野大小有关，影像学异常发生率为50-90%。增加5将导致RP增加12%。放射治疗从30GY/10-15天到45-50GY/25-30天，30.90%有影像学异常。a，41，Roach(1996):通过分析27个治疗组的1911例病例，发现日分剂量(2.6

11、7Gy)、分剂量(1次/天和2次/天)和总剂量与放射性肺炎有关，尤其是在高剂量加化疗的患者中。a，42，NTCP预测的放射性肺损伤ntcp(正常组织并发症概率)ntcp=1/(2ii)1/2-exp(-x2/2)dxc t=(NTD mean NTD 50)/(m . NTD 50)，a，43，DVH (V30或V20)可用于预测放射性肺损伤，且辐射量与放射性肺损伤程度之间存在一定的相关性。*有许多影响因素：肺功能，联合治疗和个体差异，a，44，dvh值与放射性肺炎(Graham)的关系，a，45，化疗药物对肺组织的损伤，a，46，化疗药物引起肺损伤的机制：1。对肺泡细胞和内皮细胞的毒性作用；

12、2.扩大辐射伤害；4.启动主动免疫系统；47，1。)肺部毒性从轻微到致命；2.直接和间接早期和晚期肺毒性；3.)不同的化疗药物作用于不同的目标；4.)可逆和不可逆肺损伤；5.)一般来说，治疗后2个月。48，6)一些可修复的损伤，加上辐射后可能无法修复的潜在致命损伤。7)化疗药物也能使放射治疗中可修复的亚致死性损伤成为潜在的致死性损伤。急性间质性肺炎：由甲氨蝶呤(MTX)、博莱霉素、平阳霉素和环磷酰胺(CTX)引起的急性肺水肿：常见的阿拉伯蓝蛋白(Ara-C)、CTX和可见的MTX、CTX以及由长春新碱和丝裂霉素联合引起的支气管痉挛：CTX、长春新碱、MTX等。50，胸腔积液：MTX肺纤维化：M

13、TX，博莱霉素，平阳霉素，CTX和丝裂霉素肺静脉闭塞：CTX，MTX，博莱霉素和平阳霉素支气管阻塞性组织肺炎(BOOP):博莱霉素和CTX，51，急性间质性肺炎：在初期或几个月后，气短明显，干咳少痰，少数人有低烧无明显阳性体征，无脓痰，白细胞明显增多。胸部影像：间质浸润或间质和肺泡浸润。机理：机体对化疗药物过敏，一般可以恢复，激素疗法疗效好。a，52，肺水肿：极其严重的并发症，非心血管退行性肺水肿。临床表现：急性呼吸窘迫综合征相似，治疗后几个月至几年易暴露于高浓度氧气，且氧气治疗浓度不高于30%，a，53。晚期肺毒性通常是肺纤维化，大多数化疗药物在治疗后2个月可引起肺纤维化，如BCNU、博莱霉

14、素、平阳霉素、CTX和丝裂霉素。博莱霉素可导致100%的肺纤维化和1%2%的致命性。儿童肺纤维化可高达70%。影响因素：总剂量、年龄、肾功能、是否同时使用放疗和其他化疗药物。a，54，1)博莱霉素间质性肺炎导致肺纤维化，总发病率为2-40%。x线片为斑片状结节影，有时需要与肺转移相鉴别。当患者年龄较大，剂量较大(400U)，并接受放射治疗、氧疗、肾功能不全或其他化疗药物治疗时，则增加到35-55%。博莱霉素加放疗有19%的肺毒性和10%的致死性。当单独使用时，只有1-2%的500单位对肺毒性是致命的，但是当用放射疗法治疗时，300单位是致命的，并且损害是剂量相关的。a，55，2)烷化剂间质性肺

15、炎是最常见的病变。飞利浦报告说，达克松霉素、CTX和长春新碱通过延长放射治疗造成致命损伤，CTX肺损伤与用药时间有关。BCNU最有可能造成肺损伤，其中约70%会有限制性肺功能障碍，并降低肺容量和肺泡扩散功能(DLCO)。答：56岁的BCNU治疗了儿童肿瘤，35%的幸存者死于肺纤维化，其中12%在3年内死亡，24%在7-12年后死于肺纤维化。化疗联合BCNU也可能导致肺部并发症。在乳腺癌患者中使用CTX、BCNU和顺铂后，80%的患者出现了DLCO病，10%的患者出现了致命性肺炎。a，57，3)MTX 3-8%肺毒性，停药后恢复。a，58，4)抗生素：阿霉素：是放射性肺炎的潜在原因，24名患者接

16、受了低剂量加放疗，13名患者患有放射性肺炎。丝裂霉素：剂量无关，33%致死。麻醉和放疗是危险因素。在美国第二次全国肾母细胞瘤研究中，发现长春新碱、多柔比星和激活素D可引起肺毒性，当剂量减半时，治疗并发症的死亡率从6%到0。三聚氰胺：通常用于骨髓移植前准备治疗严重进行性肺纤维化。约6%可在大剂量后出现，通常在治疗后41个月出现。6)丝裂霉素：间质性肺炎和肺纤维化的发生率约为5-10%，在治疗后3-5个月更为常见。诊断：1)临床症状：气短明显。2)胸部影像：肺部为间质，少数患者可能正常。3)肺功能检查：肺容量减少和扩散功能降低(DLCO) 4)肺泡灌洗液：排除化疗后肺部感染和间质性肺炎，必要时进行

17、肺活检以消除肺部感染。1)激素治疗：高剂量治疗4-6周，泼尼松1毫克/千克/天，然后逐渐减少。2)非常敏感，通常可以恢复正常。3)博莱霉素诱导的肺损伤对激素治疗的反应差，这可能导致死亡。4)三聚氰胺引起的肺纤维化疗效最差，约80%的肺纤维化患者死亡。a，62，化疗药物和放疗之间的相互作用对肺的损伤，a，63，Withers等1)约10%的亚临床病灶具有不到10个无限增殖的肿瘤细胞，而20%的亚临床病灶具有不到100个无限增殖的肿瘤细胞。2)放疗前化疗1或2个周期后可杀死。3)如果治疗的目的是延缓细胞的增殖，延长肿瘤细胞的倍增时间也可以达到化疗的目的。4)局部治疗前应进行化疗，以达到放化疗结合提高疗效的目的。a，64。化疗和放疗都是细胞毒性疗法。1.肺损伤本身。