ICH稳定性指导原则

1、ICH药物稳定性研究指导原则,2011-1-26,1. 新原料药和制剂的稳定性 2. 新原料药和制剂的光稳定性试验 3. 新剂型的稳定性试验 4. 新原料药和制剂稳定性试验的括弧和矩阵设计 5. 稳定性数据的评价 6. 气候带、注册用稳定性数据,1. 新原料药和制剂的稳定性,1.1. 目的 提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立原料药的再试验日期或制剂的货架寿命期以及推荐的储藏条件。,1.2. 原料药 1.2.1. 强力破坏试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物。 试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型： （1）温度（高于加

2、速试验温度10，如50 、60 等 ） （2）湿度（如RH75%或更大 ） （3）氧化 （4）光解 （5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度进行试验。,1.2.2. 正式稳定性试验 （1）批的选择 批次：至少三批 合成路线和生产工艺：和上市产品必须完全一样 质量 （2）包装容器：模拟上市包装。 （3）规范（质量标准） 项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性 分析方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据,（4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到再试验期。 加速试验：检测时间为0、

3、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验） （5）试验放置条件 A 、一般试验放置时间,B、预期冷藏的原料药 C、预期冷冻的原料药,1.3. 制剂 1.3.1. 总则 正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。 1.3.2. 光稳定性试验 可采用一批批样品试验。,1.3.3. 制剂正式稳定性试验 （1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。 （2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。 （3）规范：试验项目、分析方法、认可

4、标准（放行标准、货架寿命期标准）。 （4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，一直做到货架寿命期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点） 中间试验,（5）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀释后使用的制剂。 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：,1.3.4. 稳定性考察中的明显变化 某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格； 任何降解产物超过了它的规定限度； 超出pH值限度； 溶出度不符合规定； 外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释

5、放剂量、粘结和硬度等不符合规定。,2. 新原料药和新制剂的光稳定性试验,2.1. 通则 （1）光稳定性试验内容 对原料药试验 对制剂进行试验 （2）光源 光源1：任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光源 光源2：同时暴露在日光灯和近紫外灯下 (光谱范围320400nm，最大发射能量350370nm) （3）对总照度的要求：照光不低于1.2106Lux.hr，近紫外能量不低于200w. hr/m2,2.2. 原料药 （1）强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供信息 目的：对药物总光敏性进行研究 对象：药物/它的简单溶液（混悬液） 批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明

6、确加2批。 （2）确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光） （3）样品的放置 样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密闭； 与包装材料的相互反应,（4）样品分析 考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变化； 方法的认证：可以检测出光降解物； 取样的均一性：遮光对照品同时测定； 结果判断：强制降解建立方法，确认研究确定预防措施。,2.3. 制剂 （1）系列试验 除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊） 除去外包装，以直接包装进行试验 用上市包装进行试验 （2）批次 明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （3）试验程度 已证明内

7、包装完全避光，只需做制剂暴露试验 使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性,（4）试验程度 考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化） 考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证得到均匀的光照（大包分小包） （5）样品的分析 检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解产物 取样的均一性：遮光对照品同时测定 （6）结果的判断 根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证在货架内质量合格）,3. 新剂型稳定性试验,3.1. 新剂型的定义 与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品

8、。 不同给药途径 口服非肠道给药 新的功能/系统 立即释放修饰释放 相同给药途径而剂型不同 胶囊片剂，溶液剂混悬剂 3.2. 稳定性考虑原则 遵循稳定性试验总指导原则 经申请，可减少申报数据,4. 新药原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法,4.1. 完全设计方案和简化设计方案 完全设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试验； 简化的设计方案则是在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进行试验（少量代全体）； 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究； 括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法； 对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。,4.2

9、. 括号设计法 （1）括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些设计因子的极端状态样品，按照完全设计方案，在所有时间点进行试验；这种方案假设任何中间样品的稳定性可以被极端样品稳定性所代表。 （2）括号法的设计因子是一些变量（如规格、包装尺寸、容器尺寸、填充量等）， 是稳定性研究中需要进行评估的，对产品稳定性有影响的一些变量。,（3）括号法设计实例,4.3. 矩阵设计法 （1）矩阵法是在指定的某些时间点对所有样品的全部因子组合的某些选定子集进行试验。在后续的时间点，对样品的全部因子组合的另一个子集进行试验。该设计方案假设在所给时间点上受试样品每个子集的稳定性代表着所有样品的稳定性。 （2）可应

10、用矩阵设计法的对象：处方相同或非常相似的一系列规格的样品；使用相同的工艺和设备的批次；同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和填充量。 （3）需经过验证才能应用矩阵设计法的对象：药物原料和赋型剂比例有变化的或使用了不同赋型剂的不同规格；不同的容器密闭系统。,（4）矩阵法设计实例 实例一：二分之一简化法,实例二：三分之一简化法,实例三：3个规格3种容器尺寸的对时间点和因子的矩阵设计,5. 稳定性数据的评价,5.1. 通则 稳定性研究的目的：根据至少三批样品的试验建立所有批次的再试验期或货架期及标签上的贮存条件； 制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%； 应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、

11、微生物以及制剂特性项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素、分析方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估； 符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验） 从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。,5.2. 外推法 根据一套已知数据来推断未来数据的方法。 申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条件下无明显变化下）、 应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。,5.3. 稳定性数据评价 （1）在加速条件下无明显变化 长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外1

12、2个月） （2）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析 差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期； 差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。 （3）在加速条件下产生明显变化 根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显变化则不可用外推法。,5.4. 数据分析 （1）一般统计方法 回归分析：可量化的项目参数（变量） 效期：某一个变量（含量、降解产物）平均值95%置信限与认可标准（限度）相交的时间点。 （2）单因素、完全设计研究数据分析 两种统计方法：一是求出每一批的效期；另一是合并试验（合并数据，再求效期）,（3）批的合并试验 协方差分析：以显著水平为0.25，确定不同批号的回归线是否有一个共同的斜率和一个共同的截距。 不同批号间斜率有显著性差异，不能进行合并，选最短的效期； 斜率没有显著性差异，截距有显著性差异用共同斜率，各自截距分别求出效