ARB降压以外的心血管获益-金宏义

1、ARB和ARB/HCTZ固定复方制剂降压以外的心血管获益,高血压的全球负担,高血压人数 15.6 亿,Kearney, et al. Lancet 2005;365:217-223,2000年,2025年,增加60%,(9.72亿),2000,2025,India,China,Other Asians,54.0%,77.1%,中国,其他地区,51.2%,54.4%,25年增长率%,高血压的全球负担: 中国问题更加严重,Kearney, et al. Lancet 2005;365:217-223,荟萃分析61项回顾性观察研究 涵盖1百万人（40-89岁）,SBP 降低 2 mmHg,降低缺血性

2、心脏病 死亡危险达7%,控制心血管危险降压是关键,Lewington et al. Lancet. 2002;360:19031913,Every mmHg matters!,降低卒中危险 达10%,临床试验 基线 BP 治疗后 BP STOP-2194/98159/81 NORDIL173/106151/88 CAPPP161/99150/90 LIFE174/98144/81 HOT175/105142/83 INSIGHT173/99138/82 ASCOT-LLA164/95138/80 VALUE154/88138/79 ASCOT-BPLA164/95137/78 ALLHAT14

3、5/83136/76 ACCOMPLISH145/80132/74,高血压临床试验中治疗后血压越来越低,Adapted from Dahlof,大多临床试验达到 DBP 80 mmHg 很少临床试验达到SBP 140 mmHg 没有临床试验达到SBP 130 mmHg UKPDS 144/82 IDNT 142/77 HOT study 142/83 INSIGHT 138/82 ASCOT-BPLA 137/78 ALLHAT 134/74 ABCD 132/78,高血压临床试验中血压达标率仍很低,Adapted from Dahlof,高血压患者 SBP 160 和/或 DBP 95mmH

4、g 随机接受单药治疗,地尔硫唑, 哌唑嗪, HCTZ, 阿替洛尔,开博通, 可乐定,两种抗高血压药物联合治疗研究,在单药治疗基础上随机加用另一种降压药,治疗12周血压未达标者 (DBP 95 mm Hg),两个层面 随机分组,Materson BJ et al. J Human Hypertens 1995;9(10):791-796,P0.01,收缩压,血压达标率,78,60,64,50,Materson BJ et al. J Human Hypertens 1995;9(10):791-796,两种抗高血压药物联合治疗研究,血压达标率,两种抗高血压药物联合治疗中 包含利尿剂血压达标率高,

5、收缩压,P=0.07,JNC-7 高血压治疗指南,血压与基线的变化(mmHg),氯沙坦50 mg 单药治疗8周,16周调整至氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5,LIFE研究氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压,Devereux et al. Current medical research and opinion. 2007, 23(2): 259-270,血压与基线的变化(mmHg),氯沙坦50 mg （n=2359）,氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5 （n=1605）,荟萃分析51项临床研究 氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压,氯沙坦50-100 mg (n=2217),C

6、onlin,PR et al. AJH 2000;13:418426,血压与基线的变化 (mm Hg),氯沙坦 50 100 mg (n=2217),厄贝沙坦 150 300 mg (n=610),缬沙坦 80 160 mg (n=855),坎地沙坦 8-32 mg (n=593),替米沙坦 20 160 mg (n=442),Conlin,PR. J Clin Hypertens 2000;2:253257,各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）,荟萃分析51项临床研究 所有ARB降压疗效无显著性差异,氯沙坦50mg /HCTZ12.5mg,Conlin,PR et al. AJH

7、2000;13:418426,荟萃分析43项临床研究 ARB/HCTZ降压达标率无显著性差异,缬沙坦80mg /HCTZ12.5mg,厄贝沙坦150mg / HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg / HCTZ12.5mg,血压达标：舒张压90mmHg或降低10mmHg,氯沙坦单药或合用HCTZ降压治疗依从性好,氯沙坦 氯沙坦 + HCTZ,BB BB +HCTZ,HCTZ,ACEI ACEI + HCTZ,Adapted from Conlin,无法坚持用药的结果 停止治疗,Adapted from Conlin,降压药依从性好可降低住院危险,依从性 (%),所有原因所致住院危险 (%),*p

8、0.05 vs 80100% 依从组,*,*,*,*,Sokol et al. Med Care 2005;43:52130,抗高血压治疗和降低心血管危险,血压达标,超越降压以外的作用,治疗,心血管 危险,血压,Adapted from Dahlof,LIFE研究：ARB超越降压以外的益处,氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下 进一步降低心血管复合事件危险达13% 进一步降低脑卒中危险达25% 进一步逆转左室肥厚 进一步降低新发房颤达33% 进一步改善 IMT,Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003,LIFE 超声心动图亚组研究,氯沙

9、坦治疗组与阿替洛尔治疗组， 在相似的降压疗效下 更显著降低LVMI (p=0.011) 更显著降低左室重量 (p=0.009) 左室腔直径增加更少 (p=0.004),Devereux et al Circulation 2004;110:14561462.,心肌营养素-1(Cadiotrophin-1,CT-1),201个 氨基酸蛋白 (21 kDa),细胞因子 IL-6 家族成员,1.7 kb CT-1 mRNA 在成人心脏表达,编码区域在染色体 16p11.1-16p11.2,Pennica D et al, Cytokine 1996;8:183-189,gp130,LIF-R,信号传

10、递通路,心肌肥大,STATs,心肌细胞,纤维母细胞,心肌细胞,刺激,CT-1,CT-1,CT-1,Yamauchi-Takihara K et al, Int J Exp Pathol 2000;81:1-16,心肌营养素-1与心肌肥大,心肌细胞,纤维母细胞,氯沙坦可抑制AngII和心肌营养素-1诱导的心肌肥大,Wistar大鼠细胞,SHR大鼠细胞,(* P0.05, * P0.01 vs ANG II, P0.02 vs Wistar大鼠细胞),7.5,15.0,22.5,30.0,7.5,15.0,22.5,30.0,7.5,15.0,22.5,30.0,7.5,15.0,22.5,30.

11、0,Basal ANG II ANG II +EXP3174,*,* ,Basal ANG II ANG II + EXP3174,*,* ,CT-1 : 18S (ADU),CT-1 : 18S (ADU),CT-1 : 18S (ADU),CT-1 : 18S (ADU),Lpez N et al, J Mol Cell Cardiol 2006;41:902-913,基线 CT-1 CT-1 + EXP3174,14,7,0,*,-skeletal actin / 18S,(* P0.01 vs 基线 and CT-1 + 氯沙坦),40,30,*,心肌厚度 (m),25,35,20,基

12、线 CT-1 CT-1 + EXP3174,10,5,0,*,MLC-2v / 18S,基线 CT-1 CT-1 + EXP3174,氯沙坦可抑制心肌营养素-1诱导的心肌肥大,Lpez N et al, J Mol Cell Cardiol 2006;41:902-913,研究设计,氯沙坦 50-100 mg/d,+ HCTZ 12.5-25 mg/d,阿替洛尔 50-100 mg/d,Months 0 2 4 6 12,*,*,(* 评估 BP, LVMI and CT-1),(N=36),(N=34),从未接受治疗的 高血压伴 LVH患者,氨氯地平2.5-10 mg/d 或Doxaz 1-

13、10 mg/d,Gonzlez A et al, J Hypertens 2005;23:2297-2304,氯沙坦组 阿替洛尔组 基线 治疗后 基线 治疗后,SBP 158 3 143 4 * 153 3 136 3 * DBP 95 2 85 1 * 91 2 84 2 *,氯沙坦和阿替洛尔组降压疗效相似,* P 0.01, * P 0.005 与基线比较,Gonzlez A et al, J Hypertens 2005;23:2297-2304,P 0.05,LVMI (g/m2),0,160,120,80,40,氯沙坦组,N.S.,阿替洛尔组,LVMI (g/m2),0,160,12

14、0,80,40,基线 治疗后,氯沙坦组更有效逆转左室肥厚,基线 治疗后,Gonzlez A et al, J Hypertens 2005;23:2297-2304,CT-1 (fmol/mL),0,100,75,50,25,P 0.005,CT-1 (fmol/mL),0,100,75,50,25,P 0.05,*,(* P 0.005 vs losartan group),氯沙坦组更有效降低血浆心肌营养素-1,氯沙坦组,阿替洛尔组,基线 治疗后,基线 治疗后,Gonzlez A et al, J Hypertens 2005;23:2297-2304,治疗一年后的血浆CT-1与LVMI降低

15、 呈负相关,血浆心肌营养素-1是评估LVH程度 和药物治疗有效性的重要指标,Gonzlez A et al, J Hypertens 2005;23:2297-2304,LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直径,P0.001,Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,时间 (月),首发事件患者比例 (%),相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.85, p0.001 校正后相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.

16、85, p0.001,LIFE研究：氯沙坦更有效减少新发房颤,阿替洛尔 (n=4182) 氯沙坦 (n=4298),Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711,氨氯地平,氯沙坦,-2 周,洗脱,0,BP,ECG Holter,月,1,2,3,4,5,6,8,7,9,10,12,11,0,50 mg (n = 49),100 mg (n = 45),150 mg (n = 17),5 mg (n = 54),10 mg (n = 44),15 mg (n = 13),患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG,氯沙坦有

17、效减少高血压患者房颤复发,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氯沙坦降压疗效与氨氯地平相当,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,未发生房颤复发的患者比例氯沙坦组明显高于氨氯地平组,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,房颤复发比例 %,随着药物剂量增加氯沙坦组 房颤复发比例显著降低,5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,Fogari R, et al J Cardiova

18、sc Pharmacol 2006;47:4650,AngII与房颤,Aksnes TA, et al J Hypertens. 2007;25: 15-23,J Clin Invest, 2006; 116:10631070,心肌肥大细胞可产生肾素和糜蛋白酶 局部产生大量AngII直接激活交感神经释放NE引起心律失常,心脏局部RAS过度活跃引起电重构,Lodox or Crom(稳定肥大细胞)、Bila (抑制肾素 ) and EX3174 (ARB) 改善缺血再灌注引起的心律失常,J. Clin. Invest, 2006; 116:10631070,ARB预防房颤的潜在机制,血流动力学效

19、应 降低心房牵拉 降低左室舒张末期压力 预防改善电重构 直接作用于心房水平的离子流 减轻交感神经的紧张性 预防改善结构重构 减少心房纤维化 减少心房扩张和凋亡,Aksnes TA, et al J Hypertens. 2007;25: 15-23,LIFE研究：氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),Ang II 和动脉粥样硬化,Ang II,血管活性,促进增殖,氧化应激,增加通透性,VSMC Ca,+,血管收缩,高血压,致癌

20、基因,c-fos,c-jun,c-myc,生长因子,TGF-B1,PDGF,PAI-1,bFGF,巨噬细胞,内皮细胞 NO,Lipoxygenase,Ang II-LDL,0 x-LDL,血管通透因子,LDL 聚集,内皮细胞功能障碍,VSMC 增殖,细胞外基质堆积,泡沫细胞形成,凋亡,Strawn and Ferrario Curr Opin.Lipidol. 13, 505-512, 2002,氯沙坦预防动脉粥样硬化,对照组,氯沙坦,冠状动脉内膜,* p 0.01,LAD,LCX,0.000,0.025,0.050,0.075,*,*,mm2,Strawn et al. Circulatio

21、n, 2000; 101: 1586-1593,氯沙坦抑制单核巨噬细胞吞噬Ox-LDL,细胞摄取Ox-LDL (mg/mg 细胞蛋白),Hayek et al. BBRC,2000; 273:417-420,高脂血症患者单核细胞来源的巨噬细胞,不同ARB的作用类效应 vs 分子特异性,ARB阻断AT1受体的作用: 逆转心脏和血管重塑 抑制炎症和抗动脉粥样硬化作用 氯沙坦的独特作用 抑制TXA2 受体介导的促血栓形成作用 促进尿酸排泄,氯沙坦及其代谢产物的不同作用,AT1 亲和力,氯沙坦 EXP3179 EXP3174,中 低 很高,作用,降低 抑制 阻断 尿酸 血小板聚集 AngII,EXP3

22、179与阻断AngII无关的 抗动脉粥样硬化作用,促进eNOS生成和抑制TNF- 诱导的内皮细胞凋亡 Watanabe T et al, Circulation 2005;112:1798-1805 抑制LPS 诱导的内皮细胞ICAM-1上调 阻断LPS 诱导的内皮细胞Cox-2上调 抑制TXA2诱导的血小板聚集 Kramer C et al, Circ Res 2002;90:770-776,ARB中氯沙坦及其代谢产物对TxA2受体阻断作用最强,对照组,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,EXP-3174,0,25,50,75,100,EC50, nM,Ferrario, CM. Current Medical Research and Opinions 20, 1797-1804, 2004.,EXP-3179,氯沙坦母体促进尿酸排泄,Sica DA and Schoolwerth AC, Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482,滤过 100 100,重吸收 99 99,重吸收 40 10 排泄 (%) 10 30,分泌 49 39,基线 氯沙坦,Journal of Human Hypertension 2006, 2