社区获得性呼吸道感染耐药病原学对临床治疗带来的挑战.ppt

1、社区获得性肺炎病原学及耐药性对临床治疗带来的挑战,目 录,社区获得性感染病原体的构成特点 肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战 非典型病原体耐药对临床带来的挑战,肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一,据1966-1995年122篇英文文献荟萃分析，CAP病原体中肺炎链球菌占65% 10个国家26篇研究5961例住院CAP中肺炎链球菌占28% 近30年间北美l5篇研究显示 住院CAP中肺炎链球菌占20% 60% 门诊CAP痰培养肺炎链球菌占9%22% ICU的重症CAP肺炎链球菌仍占1/3左右 “病原体未明”的CAP，仍以肺炎链球菌最为常见 对亚洲8个国家14家医院的955例成人CAP患者进行的前瞻性研究

2、显示：肺炎链球菌是最重要的致病菌(29.2%) 中国2005年CAP病原流调，肺炎链球菌为10.3%，是我国成人CAP的主要病原菌,何礼贤,陈雪华.中国实用内科杂志.2007;27(20):110-113 Song H, et al.International Journal of Antimicrobial agents 2008.31:107-114.,肺炎链球菌是未检测病原体中的主要致病原,检出率%,一项研究，109例CAP患者，常规检测肺炎链球菌为第二位病原；应用经胸壁穿刺抽吸物继续检测未检出患者病原，结果病原体比例改变，肺炎链球菌为第一位致病原,3、Agustn Ruiz-Gonza

3、lez et al. Am J Med ,1999 ;106 :385-390.,4、Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093,非典型病原体在CAP中已具有重要地位,混合感染不可忽视,混合感染率 细菌学诊断方法检测：混合感染占4% 细菌学诊断方法和血清学方法：15%38%，其中细菌合并非典型病原体、病毒感染多见，前种混合感染尤多 CAP混合感染率地区差异 英国为28%，约有47%肺炎链球菌感染患者也存在多重感染 我国为11.5%，以细菌合并非典型病原体的混合感染居多,肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见的致病菌 非典型病原体尤其是肺炎支原体已成为我

4、国CAP的主要致病原 混合感染常见，以细菌合并非典型病原体感染为多,小 结,目 录,社区获得性感染病原体的构成特点 肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战 非典型病原体耐药对临床带来的挑战,PNSP导致肺炎病死率明显升高,病死率(%),PSSP,PNSP,PSSP,PISP,PSSP,PRSP,222/1140,361/2290,142/707,361/2290,80/433,356/2275,5、Tleyjeh et al. CID 2006:42 (15 March) 788-797,PNSP肺炎组病死率为19.4%，PSSP肺炎组病死率为15.7%,一项旨在评估青霉素耐药肺炎链球菌所致肺炎菌血症

5、死亡率的回顾性，对照分析研究，研究数据来自Medline 截至2005年前公开发表于各种语言杂志的文献，指南等。总计10项大型研究涉及3430例患者(大多数均为住院患者)。,PNSP延长患者住院天数,住院天数(天),研究表明：不同的抗菌药物治疗6个月，PNSP明显延长患者住院时间，增加患者负担,6. Ruhe J. et al. CID 2003; 36:11328.,P=0.001,P=0.290,一项自1996年1月-2001年10月开展的回顾性对照研究，目的在于评价不同抗菌药物治疗肺炎链球菌所致感染的临床差异，入选患者为303例因肺炎链球菌所致菌血症住院的儿童及成年患者。此结果为分析各抗

6、菌药物组治疗PNSP或PSSP所致感染患者的住院天数,美国33.3%,墨西哥16.3%,德国2.5%,西班牙 35%,加拿大8.6%,中国124.5%,法国38.7%,芬兰11%,瑞士 3%,7. 王辉 中华检验医学杂志。 2007 ;30(11 ) 8. Pihlajamki M. J Antimicrob Chemother. 2002 May;49(5):785-92. 9. Nilsson P et al. Scand J Infect Dis. 2006;38(10):838-44 10. Srifeungfung S et al. Southeast Asian J Trop Me

7、d Public Health. 2005 May;36(3):658-62 11. PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. song AAC 2004,日本 30.9%,全球肺炎链球菌的耐药情况,我国肺炎链球菌对青霉素耐药较高,耐药率(%),12、王辉等。中华抗感染化疗杂志。2001;1(3) 13、王辉等，中华结核和呼吸杂志 。2004;27(3):155-160. 14、王辉等。中华检验医学杂志。2006;29(10):873-877. 15、王辉等。中华检验医学杂志。2007;30(11):1242-1247.,2007年中国10所教学医院

8、肺链的敏感率,肺炎链球菌敏感率%,16、 孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，2009年2期,152株肺链，14株来自血液，10株其他，余自呼吸道标本,内酰胺交叉耐药问题,大环内酯敏感率极低,-内酰胺类的交叉耐药,头孢克洛(MIC),*数字代表株数,头孢丙烯与头孢克洛对98株PISP 的MICs 散点图,13、王辉等，中华结核和呼吸杂志 。2004;27(3):155-160. .,此张图加解释,产生-内酰胺酶使抗生素水解灭活,抗生素的作用靶位改变,细胞壁的通透性改变，使药物不能到达菌体内的靶位,1,2,3,-内酰胺类抗生素耐药机制,17、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。,-内酰胺类和青霉素对

9、肺炎链球菌交叉耐药机制,青霉素和其他-内酰胺类抗生素的选择压力造成PBP2x和PBP2b发生改变 头孢菌素类的选择作用使PBP2x和PBP1a发生改变,PBPla,PBP2b,PBP2x,PBP2a,PBP1b,肺炎链球菌中有五个PBPs高分子质量蛋白和一个低分子质量蛋白,PBP2x: 单一位点变异介导低水平青霉素和头孢菌素耐药 多位点变异则介导高水平青霉素和头孢菌素耐药,PBP2b变异与细菌的低水平青霉素耐药有关,17、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。 18、徐敏等。中国感染与化疗杂志。2008;8(2):152-156.,-内酰胺类的使用增加PRSP的耐药率,耐药率(%),(年),一

10、项自1996年-2001年关于肺炎链球菌抗生素敏感性的回顾性队列研究，目的在于分析应用抗菌药物与肺炎链球菌耐药的相关性,19、Waterer G et al. CHEST. 2003; 124:519525,1996 1997 1998 1999 2000 2001,加解释,中国73.9%,全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻,Erythromycin resistant (MIC 1 mg/L).,20、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001.song AAC 2004,我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药现象严重,敏感率*(%),五个地区五家医院,

11、全国九家医院,六个地区六家医院,13、王辉等，中华结核和呼吸杂志 。2004;27(3):155-160. 15、王辉等。中华检验医学杂志。2007;30(11):1242-1247. 21、张秀珍等.中国感染与化疗杂志.2007;7(3):164-168,*：阿奇霉素对于PSSP、PISP、PRSP的敏感率,ermB基因编码细菌23SrRNA甲基化酶作用下，使其对抗生索的亲和力减低，称为MLSB耐药表型,肺炎链球菌对大环内酯(阿奇霉素)耐药严重： 高水平耐药ermB基因占79.1% ermB和mefA基因占10.1%,mefA基因编码细菌主动外排泵功能加强，使得l4和15元大环内酯类抗生素从

12、细胞内泵出增加，称为M耐药表型,22、袁丽萍等。中国药师。2006;9(4):367-369.,肺炎链球菌对大环内酯的耐药机制,-内酰胺类和大环内酯的交叉耐药,16、孙宏莉等.中国感染与化疗杂志，2009年2期.,*采用2008年版CLSI新折点标准判断,犹太地区儿童 (n=187),贝都因儿童 (n=251),肺炎链球菌对-内酰胺类和大环内酯多药耐药现象严重,贝都因儿童中耳炎患者中分离的多药耐药的肺炎链球菌血清19A(Sp19A)，从1999年10%显著增加到2006年的50% 造成耐药现象严重的现状主要是由于： 大环内酯类使用量的显著增长 口服头孢菌素类的过度使用,23、Dagon R e

13、t al，J Infect Dis. 2009 ; 199(6):776-85.,备注加研究背景,大环内酯类使用增加PRSP发生率,24、Pihlajamki M. J Antimicrob Chemother. 2002;49(5):785-92.,从1996-2000年大环内酯类PISP保持良好趋势，同时耐药菌株不断上升,大环内酯经验治疗阈值? (threshold) (IDSA/ATS 2007指南),大环内酯耐药(定义为16 g/ml)率达到或超过25% 时，不能再使用大环内酯类抗生素 最近数据显示任何水平的大环内酯类耐药都会增加其治疗失败、发病率高和死亡率高的风险,25、Danema

14、n et al. CID 2006; 43：432-8.,目 录,社区获得性感染病原体的构成特点 肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战 非典型病原体耐药对临床带来的挑战,CAP中非典型病原体检出率明显升高,非典型病原体培养困难 孵育时间长（4周）,血清学检查和分子检测方法的发展应用,早期临床诊断困难,非典型病原体 检出率明显升高,1997年荟萃分析报道CAP中非典型致病体占12%,2007年研究显示全球CAP中非典型致病体均20%,非典型病原体在AECOPD中占重要地位,非典型病原体占5%10% 主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌 COPD急性加重患者中多达14%与支原体感染有关 5.0%

15、8.9%与肺炎衣原体感染有关 国内有报道称，COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为37.8%，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率,各种病原体 (包括细菌、非典型病原体、病毒)所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因,26、Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.,非典型病原体加重哮喘症状,直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障,利于外源性抗原与刺激性配体结合,机体总IgE（包括特异性IgE）水平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡,肺炎支原体和衣原体,过速发或迟发型变态反应,诱导抗体及细胞因子等参

16、与哮喘致病机制,诱发气道高反应性,感染性炎症,气道变态反应性炎症,加重哮喘症状,27、Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171-181.,肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素,28、LA, Kuo CC. Nat Rev Microbiol. 2004, 2(1): 23-32.,肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活 随细胞循环进入动脉血管内 导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生,非典型病原体可导致其他肺外病变,迟发性超敏反应,神经症状（脑膜炎、脑炎） 心血管症

17、状（心肌炎、心包炎） 消化道症状（恶心、呕吐） 皮疹,肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性,军团菌肺部感染 后合成毒素、酶,逆行经支气管、淋巴管及血液播散到其他部位,毒血症,非典型病原体研究现状,研究最多 临床多用血清学测定 部分单位应用液体法培养、对无菌体液进行PCR检测 少数单位分离菌落，进行药敏测定,分离困难，国际上分离株50株左右 临床多用血清学测定,肺炎支原体,肺炎衣原体,临床分离菌少，环境如水源分离菌较多 临床应用尿抗原测定,军团菌,Pereyre 等学者研究证实： 耐大环内酯肺炎支原体23S rRNA V区存在基因突变 体外研究表明23S rRNA其他区或核糖

18、体蛋白的L4和L22有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点,法国耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,29、FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973,日本肺炎支原体耐药率逐年增加,30、Morozumi M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2008,52(1):348-350.,2002-2006年间，日本3678名儿科CAP患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况,我国肺炎支原体耐药研究情况,92%的肺炎支原体对大环内酯类耐药 北京友谊医院自2003.6至2006.6月期间，370例呼吸道感

19、染儿童患者分离的50株肺炎支原体菌株检测结果 83%的肺炎支原体对大环内酯类耐药 上海华山医院抗生素研究所自2005年10月至2008年2月经支气管吸引术分离的53株儿童肺炎支原体标本检测结果,31、Yang Liu , Minggui Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162 32、 Xin Deli*,et al.Antimicrob. Agents Chemother,10种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性,肺炎支原体在儿童患者中出现了耐药现象,肺炎支原体在成人患者中是否同样出现了耐药现象？,挑战,日本全球第一例成人肺炎支原体耐药菌株,现病史： 患者

20、女，28岁，既往体健。发热(T:40)，严重咳嗽，右上肺可闻及湿罗音。胸片示右上肺浸润样阴影 入院诊断：CAP 用药记录： 初始经验性给予氨卞西林/舒巴坦 (iv,bid)，克拉霉素400mg (po,bid)；3天后换用喹诺酮类药物 微生物检查(鼻咽拭子) ：肺炎支原体、流感嗜血杆菌 病情变化: 初始经验治疗无效，换用喹诺酮类抗菌药物，第二天体温下降，咳嗽症状改善，第12天出院,33、Isozumi R etal. Respirology. 2009;14(8):1206-8.,德国首次在门诊的成年患者中发现了耐药现象,研究材料： 2003-2008年，在患有肺炎支原体肺炎的门诊成年患者中收

21、集了167个呼吸道标本 1991-2009年，在不同年龄的住院患者收集了99个肺炎支原体标本 研究方法： 应用实时-PCR和23S rRNA基因的序列测定，来测定耐药的肺炎支原体 研究结果： 分离的肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体比例为3.0%(99个肺炎支原体标本) 呼吸道肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体的比例为1.2%(167个呼吸道标本),34、Dumke R et al. Clin Microbiol Infect. 2009 Sep 17. Epub ahead of print,大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染发热时间显著延长,MR：大环内酯类耐药 MS：大环内酯

22、类敏感,P=0.019,36、Satowa Suzuki, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2006, 50(2): 709-712.,莫西沙星治疗非典型病原体所致CAP更快、更好,治疗第3天时，莫西沙星组有83%的患者恢复正常体温；而对照药物组仅有44%,37、Hoeffken G, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2004, 23: 772-775,临床有效率(%),CAP患者,病房非ICU,最近有使用抗菌素,最近未使用抗菌素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,新大环内酯-内酰胺类或单用呼吸喹诺酮,门诊,既往体健且最近未使用抗生素,有基础疾病或最近使用过抗生素,大环内酯耐药肺链感染率较高地区,大环内酯类 多西环素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯-内酰胺类,*药物选择基于抗生素的特性 (莫西沙星,左氧氟沙星750mg),2007年IDSA/ATS成人CAP指南对抗菌药物的推荐,莫西沙星对肺炎链球菌和非典型