4-2 拟胆碱药.ppt

1、第六章 胆碱受体激动药cholinoceptor agonists,熟悉 毛果芸香碱的药理作用及临床应用 了解 胆碱酯类,拟胆碱药(cholinergic drugs) 作用结果 作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物 类别 1.胆碱受体激动药：直接作用于胆碱受体 2.胆碱酯酶抑制药：间接作用于胆碱酯酶,M、N胆碱受体激动药 ： 乙酰胆碱 M胆碱受体激动药：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药：烟碱,胆碱受体激动药 cholinoceptor agonists,第一节 M、N胆碱受体激动药,胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以M受体为主,一、胆碱酯类,乙酰胆碱（acetyl

2、choline, ACh） 醋甲胆碱（methacholine） 卡巴胆碱（carbachol） 贝胆碱（bethanechol）,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach),药理作用 1M样作用（小剂量） 抑制循环：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压降低 兴奋平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加,A：血管内皮完整,B：血管内皮受损,图61 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）,2N样作用（剂量稍大） 植物神经节兴

3、奋 骨骼肌收缩,案例：,患者 ，女性，64岁 主诉：右眼疼痛伴视力下降 病史：3天前感觉右侧剧烈头痛、眼球胀痛、视力下降 查体： 右眼视力0.4mm 瞳孔直径7mm 对光反应消失 右眼压55mmHg 左眼正常 诊断：右眼闭角型青光眼 治疗：2%毛果芸香碱滴眼液 每半小时滴眼一次,结果： 1. 2小时后症状有所缓解 2. 4小时后出现全身不适,眼 疼 痛 伴 视 力 下 降,闭 角 型 青 光 眼,毛果芸香碱,药理作用与机制 直接激动M受体，产生M样作用 1对眼的作用： (1)缩瞳 (2)降低眼内压 (3)调节痉挛,毛果芸香碱 (匹鲁卡品，pilocarpine),第二节 M胆碱受体激动药,ci

4、rcular muscle,Radial muscle,房水回流通路,2腺体：腺体分泌增加， 以汗腺和唾液腺最为明显。 3.平滑肌： 兴奋肠道平滑肌、 支气管平滑肌及膀胱、 胆囊和胆道平滑肌,临床用途 青光眼 开角型 闭角型 虹膜炎 (与扩瞳药交替使用） 口腔干燥,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。 阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦， 防止药液吸收产生副作用,毒蕈碱(muscarine),经典M胆碱受体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心

5、动过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射1-2 mg阿托品,第三节 N胆碱受体激动药（自学）,烟碱(Nicotine,尼古丁） 药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：,案 例,辅助检查： 依酚氯铵实验阳性 诊断： 重症肌无力 治疗： 口服溴吡斯的明 静脉滴注甲泼尼龙,ACH,N2受体,骨骼肌收缩,发病原理：,抗体,第 七 章 抗 胆 碱 酯 酶 药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs & Cholinesterase Reactivators,掌握： 1、易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的

6、明的药理作用及临床应用。 2、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒的机制、临床表现及解救药物作用机制。 熟悉： 1、易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性。 2、易逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱治疗青光眼的作用、作用原理、应用及注意事项。 了解 (自学） 其他易逆性抗胆碱酯酶药。,乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase （AChE，真性胆碱酯酶） 丁酰胆碱酯酶 （Bu-ChE，假性胆碱酯酶）,胆碱酯酶,第一节 胆碱酯酶 (cholinesterase,ChE),第二节 抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药 Reversible Anticholinesterase Agents 难逆性抗胆碱酯酶药

7、 Irreversible Anticholinesterase Agents,抗胆碱酯酶药分类,ACHE ACH 乙酰胆碱+ 乙酸,抗胆碱酯酶药,N受体,M受体,易逆性抗胆碱酯酶药 （ 例：新斯的明、毒扁豆碱、吡斯的明、依酚氯铵）,难逆性抗胆碱酯酶药 （例：碘解磷定）,【药理作用】 眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、腺体等,眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压,易逆性抗AchE药的一般特性,胃肠道 胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 肠内容排出 ,骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用） 抑制神经肌肉接头AChE 直接兴奋作用 逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛 不能拮抗由

8、除极化型肌松药引起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,心血管系统 负性频率 负性传导 负性肌力作用 心排出量下降,其他,增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率） 收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢 高剂量引起抑制或麻痹心血管系统,【临床应用】,重症肌无力（myasthenia gravis） 腹气胀及尿潴留 解毒治疗： M受体阻断药中毒 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,Reversible Anticholinesterase Agents 新斯的明 neostigmine,药理作用 M样和N样作用 作用特点： 1.脂溶性低,

9、口服吸收少,难透过血脑屏障（无中枢作用）及角膜 2.对骨骼肌作用最强 3.对胃肠、膀胱作用次之,对骨骼肌作用最强原因：,抑制AchE 直接激动骨骼肌运动终板上N2受体 促进运动神经末梢释放Ach,临床应用,1.重症肌无力 2.术后肠胀气, 尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒,不良反应,过量可产生M及N样作用 胆碱能危象(cholinergic crisis) 重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 禁忌症 机械性肠梗阻, 尿路阻塞, 支气管哮喘,依酚氯胺 Edrophonium,特点 抗AChE

10、作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,安贝氯铵 Ambenonium chloride,特点 双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久 用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,毒扁豆碱 physostigmine,作用特点 1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障（有中枢作用）及角膜 2.对眼部作用比毛果芸香碱强 3.使用不慎可产生中枢及N样作用 临床应用:青光眼,机制与新斯的明相似 与新斯的明不同： P.O、注射易吸收 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜,毒扁豆碱与新斯的

11、明有何异同之处？,局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同： 机制不同 作用快、强、久，刺激性强,毒扁豆碱与毛果芸香碱 有何异同之处？,地美溴铵 Demecarium,特点 作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,Irreversible Anticholinesterase Agents有机磷酸酯类organphosphorus compounds,中毒途径：皮肤、呼吸道及消化道吸收 中毒机制： 有机磷酸酯类胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 （难水解，持久抑制酶） 在数分钟或数小时内，酶发生“老化(aging)”，须等待新生胆碱酯酶,急性中毒表现,轻 M样症

12、状 中 M样+ N样症状 重 M样+ N样+中枢症状,轻度中毒,虹膜括约肌及睫状肌收缩 腺体分泌增加 胃肠道、呼吸道平滑肌收缩 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制 心动过缓 血管扩张 血压降低,中度中毒,M样作用：同上 N样作用: 激动骨骼肌N2受体: 肌肉震颤、抽搐、严重者肌无力甚至麻痹 激动神经节N1受体: 心动过速、血压升高,重度中毒,除M样及N样表现外，还表现中枢样症状。先兴奋,后抑制 。引起不安、头痛、头晕、昏迷、窒息、血压降低。 致死主要原因：呼吸道阻塞、肺水肿和呼吸肌麻痹等,急性中毒的解救原则,1清除毒物，避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤 对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或

13、1食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻 敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃 对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃,2及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药 轻症单用阿托品,反复,阿托品化 中度以上及早加用解磷定,反复用药 根据病情调整剂量,慢性中毒,多发生于长期接触农药的人员 血中AChE活性持续明显下降 临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小,胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性 应用：解救有机磷酸酯类中毒 代表药物：碘解磷定 （派姆，pralidixine iodide,PAM） 氯磷定（PAM-Cl）,解毒机制,阻断

14、N2受体 过量可与ChE结合,使之失活,有机磷,磷酰化胆碱酯酶,解磷定,磷酰化解磷定,胆碱酯酶,解毒疗效,N样症状中枢症状M样症状 剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果 不良反应 1.晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速 2.过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失,常用药物比较,1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制 2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可im,Cholinomimetic (Cholinergic) Drugs,Chlinomimetic drugs,Direct-acting,Indirect-acting (Cholinesterase Inhibitors),Muscarin

15、ic,Nicotinic,Reversible,Irreversible,Pilocarpine is a muscarinic agonist applied topically to cause pupillay constriction (miosis) in the treatment of glaucoma,Direct Cholinergic Agonists,The side effects of these drugs are directly related to their interaction with muscarinic receptors,Indirect-act

16、ing Drugs Cholinesterase Inhibitors,These drugs have all the same actions (and side effects) as the direct-acting drugs (muscarinic). In addition, because they increase the concentration of acetylcholine, they have effects at the neuromuscular junction (nicotinic).,NEOSTIGMINE is used in the treatme

17、nt of myasthenia gravis.,Other uses of the reversible cholinesterase inhibitors are in the treatment of open-angle glaucoma and the reversal of nondepolarizing neuromuscular blockade after surgery.,reversible cholinesterase inhibitors,irreversible cholinesterase inhibitors,There are no therapeutic uses for the irreversible cholinesterase inhibitors,PRALIDOXIME and ATROPINE are uses to treat poisoning with organophosphates,The organophosphates phosphorylate the c