布地奈德药学特性解析

1、布地奈德药学特性解析,f,o,ho,c = o,sch2f,ococ2h5,ch3,f,丙酸氟替卡松 (fp),布地奈德 (bud),糠酸莫米他松 (mf),cl,o,ho,c = o,cl,o,ch3,c,o,cl,o,ho,c = o,ch2ococ2h5,ococ2h5,ch3,h,二丙酸倍氯米松 (bdp),o,ho,c = o,ch2ococ2h5,ococ2h5,ch3,几种吸入性糖皮质激素的化学结构,c21位 游离羟基,o,ho,c = o,ch2oh,o,o,h,c,h,c3h7,常见ics药学特性比较,特性 莫米他松 bud fp dex,受体亲和力 高(18) 中 (9.4

2、) 高 (18) 1,气道滞留率 高 最高 高 低,水溶性(mg/l) 极低 (0.1) 中 (14) 极低 (0.04) 高(100),脂溶性(logp) 4 3.24 4.52 2.6,支气管液溶解时间 nd 6 min 8h nd,hgger and rohdewald, rev contemp pharm 1998 and miller-larsson 2003,ics的起效速度,水溶性对ics起效的影响,engel t, et al (1991),a single dose of budesonide causes a rapid improvement in fev1,ics起效时

3、间比较,布地奈德3小时 丙酸氟替卡松12小时 二丙酸倍氯米松3天内 莫米他松7小时,reichmuth d drugs today 2001; 37:300,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因组机制 (genomic mechanism) 胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, igr 经典途径起效较慢，通过抑制炎症反应而持续改善症状 非经典机制非基因组机制 (non-genomic mechanism) 膜受体介导的特异性作用 (mgr),抑制钙离子通路，减少camp，引起气道血管收缩，减少细胞分泌，从而快速改善症状 非经典途径可在数分钟

4、内快速起效,两种gr受体的比较,powell, et al. 1999 endocrine,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3, 提示,加大剂量,有利于ics通过非经典途径快速起效,ics的作用强度,各种ics的内在活性（emax）相同，实际作用强度取决于：,与糖皮质激素受体的亲和力 靶组织的药物暴露量 肺沉积率 滞留时间,一个事实：,不同装置的不同微粒的输出量,0,10,20,30,40,50,60,设定剂量 %,细的微粒量( 4.7 mm),粗的微粒量,babyhaler,aero

5、chamber,都保,碟,雾化吸入器,吸入装置的差异,吸入糖皮质激素的低/中/高剂量的规范每日用量（儿童）,gina 2009,100 80 60 40 20 0 -20,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,(miller-larsson et al. 1994),布地奈德在气道粘膜滞留时间长,布地奈德独特的酯化作用,脂酶,微粒体 atp 辅酶a,布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性),布地奈德,c=o,o,ho,o,ch2oh,o,c,h,c3h7,=,c=o,o,ho,o,o,c,h,c3h7,=,ch2o-c-(ch2)nch3,=,o,tunek et al. 1997,气道

6、（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,时间（小时）,体循环 （%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较,t1/2 18h,t1/2=2.8h,布地奈德在体内不同部位的酯化差异,2,6,24,1,10,100,1000,10 000,time (hours),气道粘膜浓度 (pmol/g),*,petersen h, et al (2001),布地奈德 布地奈德酯 氟替卡松,个体测量值 *p0.001,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,影响ics治疗作用和adr的因素,治疗作用(局部)ad

7、r(吸收) 激素受体亲合力(f)激素受体亲合力(f) 肺部沉积率(b)首过代谢率(f) 气道滞留率(b)血浆半衰期(f),水 溶 性 清除率 表观分布 血浆 生物利用度 药物 (mg/ml) (l/h) 容积(l) 半衰期*(h) 口服 吸入 bdp/bmp 0.1nn0.1/6.530 bud14841832.81128 氟替卡松 0.046981814.4116,药动学参数的比较,*静注后,(derendorf h et al. 1998),肺部吸收是入血主要途径,brian j. lipworth, et al.drug safety 2000; 23 (1): 11-33,假设所有4种

8、药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同,雾化吸入布地奈德6个月对患儿hpaa功能无明显影响,1.zhan jy et al. influence of nebulized corticosteroid on hypothalamic -pituitary -adrenal axis in children with asthma j appl clin pediatr 2009;24:1244-6,血清皮质醇（nmol/l）,24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmol）,各组间 p=ns,各组间 p=ns,一项回顾性研究，选取既往未使用过ics治疗的哮喘患儿，年龄为3

9、.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为bud250组（吸入bud250g）年龄为3.720.19岁、bud500组（吸入bud500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (hpaa)功能无明显影响1,雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：4

10、00ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合vitd组(n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素d 500iu，对照组(n=24) ：孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。,雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(oc)、碱性磷酸酶(alp)，骨吸收指标 :型胶原交联c端肽(sctx)均无明显影响1,1.stelmach i, et al. inhaled corticosteroids may have a beneficial effect on bone metabolism in newly diagnos

11、ed asthmatic children. pulmonary pharmacology 111:736-42.,normal pregnancy outcomes in apopulation-based study including 2968pregnant women exposed to budesonide,基于人群的研究 2,968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,发生率,100000,10000,1000,100,10,女孩,30,1,出生身长 (cm),35,40,45,50,25,20,65,55,60,ensio no

12、rjavaara,et al. j allergy clin immunol 2003;111:736-42.,怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长,数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德,50.8cm,50.2cm,100000,10000,1000,100,10,ensio norjavaara,et al. j allergy clin immunol 2003;111:736-42.,怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,3630g,3500g,妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、围产儿死亡和先兆子痫等； 指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性，并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的一线治疗； 布地奈德是唯一被fda批准的妊娠药物分级为b级的吸入