药物致癌ppt课件

1、.,1,第十三章 药物致癌性,1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位,.,3,化学致癌物,物理因素,微生物等,遗传易感性,基因突变/ 遗传性改变/ 细胞过度增殖,癌 变,.,4,化学致癌的历史 肿瘤 机体正常细胞在各种因素的长期作用下，呈现过度增生或异常分化而形成的新生物。 肿瘤的发生是由环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。 化学致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。 遗传因素与病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 某些药物在治疗疾病的同时，也可诱发肿廇。,.,5,WHO指出，人类癌症90%与

2、环境因素有关，其中主要为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。（环磷酰胺、氯霉素等）,.,6,与人类肿瘤有关的部分致癌物,.,7,一、化学致癌物及其分类,（一）基本概念 1、致癌作用 是导致癌症的一系列内在或外部的多步骤过程，具体包括任何良性或恶性肿瘤的起源或发生。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。 遗传毒性致癌物 表观遗传毒性致癌物,.,8,直接致癌物 多为亲电子反应物，未经代谢或生物转化就可直接与细胞DNA、RNA或蛋白质作用而诱发细胞癌变。如：烷化剂、某

3、些金属配位络合物。 间接致癌物 本身不致癌，需经代谢或生物转化成为亲电子反应物，才能诱发致癌作用的化学物质。 无机致癌物 为亲电子反应物或通过选择性改变DNA复制的保真性而导致DNA改变，从而诱导细胞癌变。如：镍、铬、钛、砷及其盐等。,遗传毒性致癌物,.,9,前致癌物,近致癌物,终致癌物,代谢酶,代谢酶,前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物； 近致癌物（proximate carcinogen ）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物； 终致癌物（ultimate carcinogen） 近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DN

4、A发生反应。,间接致癌物的致癌过程,.,10,定义：化学致癌物进入细胞后，不能与DNA结合，不改变DNA的结构，不影响机体的遗传物质，但 能直接或间接促进细胞分裂增殖 增加细胞对内源性致癌物的敏感性并促进基因型改变的细胞克隆扩增 从而诱发癌变。,表观遗传毒性致癌物,.,11,促癌剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类和卤代烃、有机氯农药DDT、多氯联苯、氯丹、二噁英。 内分泌调控剂：已烯雌酚、雌二醇、硫脲。 免疫抑制剂：嘌呤同型物。 细胞毒性：次氮基三乙酸、氯仿。 过氧化物酶体增殖剂：降脂药氯贝丁酯、降脂异丙酯、邻苯二甲酸乙基已酯、1,1,2-三氯乙烯。 固态物质：塑料、石棉、铀矿粉尘、赤铁矿粉尘

5、。 助致癌物：乙醇、二氧化硫。,表观遗传毒性致癌物,.,12,二、药物致癌作用,激素 解热镇痛药 免疫抑制剂 抗癌药 中草药 其他药物,.,13,1、激素,雌激素、孕酮：垂体和乳腺肿瘤 已烯雌酚：子代发生睾丸癌、阴道癌 避孕药：肝脏良性肿瘤 雄激素：良性肝脏肿瘤 黄体酮：宫颈癌,.,14,2、解热镇痛药,.,15,3、免疫抑制剂,硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤：白血病、淋巴瘤、宫颈癌、唇瘤状上皮癌 环孢菌素A：淋巴瘤,.,16,4、抗癌药,环磷酰胺：急性白血病、淋巴瘤、膀胱癌 氨甲喋呤：肾癌、乳腺癌 烷化剂：膀胱癌、非淋巴细胞白血病,.,17,5、中草药,丹宁酸（鞣酸、鞣质）：肝毒性、致癌 槟榔种子（

6、槟榔次碱） 款冬花（双稠吡咯啶类生物碱） 白屈菜（血根碱） 积雪草（积雪草苷） 苏铁素、鱼藤酮、黄樟醚、-细辛醚、斑蝥素、巴豆油,.,18,6、其他药物,砷剂：皮肤癌 氯霉素：白血病 苯妥英钠：恶性淋巴瘤、脑肿瘤、间质细胞瘤 利血平：乳腺癌,.,19,三、常见致癌物的化学分类,烷化剂（氮芥和硫芥类、环氧化物、已撑亚胺类等） 亚硝胺类（亚硝酰胺类和亚硝胺类） 多环芳香烃类（苯并芘、双苯并芘、甲基胆蒽等） 芳香胺与偶氮染料（2-萘胺、联苯胺、二甲基偶氮苯等） 生物毒素（植物毒素和微生物毒素） 内原性致癌物（雌激素、肾上腺皮质激素、脱氧胆酸等） 无机元素及其化合物,.,20,1. 烷化剂,化学性质活

7、泼、能直接与体内大分子发生烷化反应。 人类与其接触主要为职业性接触。 可诱发皮肤、呼吸系统、消化系统、造血系统等肿瘤 环磷酰胺、氮芥既是抗癌药物，又可诱发继发性肿瘤,环磷酰胺,氮芥,.,21,2、亚硝胺类,亚硝胺 亚硝酰胺,亚硝酰胺 化学性质活泼，致癌作用强，是直接致癌物。 亚硝胺类：间接致癌物，广泛存在于自然界； 环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前体物质。 主要致食道癌、胃癌、肝癌等,.,22,3、多环芳香烃类,最早认识的致癌物。含多个芳香环，为间接致癌物，以含45个环者致癌性最强。是煤焦油、煤烟、工业废气中的主要致癌成分。,.,23,4、芳香胺与偶氮染料,是一类含氮和苯环的化合物，主要

8、存在于着色剂、除草剂、人工合成染料等中。致癌作用较强。 致膀胱癌、肝癌。,奶油黄,联苯胺,.,24,5、生物毒素,微生物毒素： 霉菌毒素（黄曲霉毒素、杂色曲霉素等） 放线菌毒素（阿霉素、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C 植物毒素： 黄酮醇、苏铁素、黄樟素、甲基肼等。,黄曲霉毒素B1致癌性极强，致肝癌、胃腺癌、肾癌等,.,25,6、内原性致癌物,雌激素乳腺癌等 肾上腺皮质激素促癌作用 脱氧胆酸大肠癌,7、无机元素及其化合物,六价铬（Cr6+）、镍（Ni）、三价砷（As3+）、铍（Be）、氡等均有致癌作用； 镉（Cd）、铅等对人类可能有致癌性。,.,26,四、化学致癌物的代谢活化,化学致癌物,机体

9、,相反应 （phase reaction）,相反应 （phase reaction）,氧化反应 （oxidation）,还原反应 （reduction）,水解反应 (hydrolysis）,与谷胱甘肽结合,与葡萄糖醛酸结合,与硫酸结合,黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1） 肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应 羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出 环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物,化学致癌物的代谢活化,Bay region,K- region,多环芳烃（polycyclic aromati

10、c hydrocarbons，PAH） 苯并（a）芘 benzo ( a ) pyrene，BP 代谢 羟化、环氧化反应 羟化代谢 产物与谷胱甘肽结合排出 环氧化反应 主要终致癌物7，8-二醇9，10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合,化学致癌物的代谢活化,N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA） 代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化,化学致癌物的代谢活化,.,30,五、化学致癌作用机制,对生物大分子的损伤 对原癌基因和抑癌基因的影响 对

11、DNA修复系统的损伤 对表观遗传网络的影响,致癌物与-DNA加成物的形成 致癌物-蛋白质加成物的形成 DNA-蛋白质交联,1. 致癌物对大分子的损伤与致癌作用,.,32,癌基因、原癌基因与抑癌基因 癌基因（oncogene） 一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 癌基因激活或过量表达 肿瘤发生 原癌基因（proto-oncogene） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 原癌基因突变激活癌基因 肿瘤发生 抑癌基因（anti-oncogene） 这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被

12、称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）。 抑癌基因纯合缺失或失活 细胞恶性转化 肿瘤发生,2. 致癌物对原癌基因和抑癌基因的影响与致癌作用,原癌基因转变为癌基因,.,35,.,36,常见原癌基因,常见的抑癌基因,.,38,致癌物诱导原癌基因活化 金属致癌物镍诱导c-fos、c-jun、c-myc基因扩增、诱导ras癌基因的点突变，引起恶性转化。 致癌物诱导抑癌基因失活 金属致癌物镍诱导p-53基因238位密码子TC的突变，G:CT:A型的颠换突变，引起细胞恶性转化,2. 致癌物对原癌基因和抑癌基因的影响与致癌作用,.,39,表观遗传： 表型状态发生改变而基因型未发生变化，有可逆潜能，但在细胞分化期间通常保持稳定 对肿瘤演进具有重要作用的可遗传的基因表达模式 影响染色体的包装及与肿瘤发生、进展相关的重要基因的