细胞信号转导与疾病_ppt课件

1、.,1,(Dysfunction of cellular signal transduction in disease),细胞信号转导障碍与疾病,.,2,男性， 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,Clinical example,.,3,体检： 心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音 实验室检查： 血清总胆固醇(TC) 21.3 mmol/L (2.825.95 mmol/L) 甘油三酯(TG)

2、 1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L),Clinical example,.,4,心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增 厚、异常光斑、主动脉狭窄 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 10岁于冠脉搭桥术后猝死。,Clinical example,该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？,.,5,Cellular signal transd

3、uction,细胞信号转导,信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。,.,6,Transmembrane signal transduction,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,.,7,核受体介导的信号转导,信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,.,8,位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。,.,9,(The primary pathways of ce

4、llular signal transduction),第一节 细胞信号转导的主要通路,.,10,(G protein-mediated signal transduction),一、G蛋白介导的信号转导,.,11,可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。,.,12,分类 (Classification),.,13, G蛋白激活: GTP与G相结合 G蛋白失活: GTP酶水解GTP,G蛋白活性的调节,.,14,(Adenylyl cyclase signal transduction pathway),(一) 腺苷酸环化酶信号转导通路,.,15,Adenylyl cyclase signal

5、transduction pathway,.,16,(二) 磷脂酶C信号转导途径,(Phospholipase C signal transduction pathway),.,17,靶蛋白 磷酸化,Phospholipase C signal transduction pathway,.,18,(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway),二、受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径,.,19,(Receptor tyrosine protein kinase pathway),(一) 受体酪氨酸蛋白激酶通路,.,

6、20,生长因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,.,21,(Non-receptor tyrosine protein kinase pathway),(二)非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路,.,22,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,.,23,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),三、核受体介导的信号转导通路,类固醇激素受体家族 甲

7、状腺素受体家族,.,24,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,.,25,(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases),第二节 细胞信号转导障碍与疾病,.,26,一、受体异常与疾病,(Receptor-based diseases),受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,.,27,功能丧失性改变,(loss-of-function alterations),

8、受体下调 (down regulation): 受体数量减少,受体减敏(desensitization ) :靶细胞对配体刺激的反应性减弱,.,28,功能增强性改变,(gain-of-function alterations),受体上调(up regulation): 受体数量增加,受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强,.,29,(Genetic disorders of receptor),(一) 遗传性受体病,.,30,1. 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia, FH),因编码LDL受体的基

9、因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。,.,31,(1) LDL受体的代谢(metabolism of LDL receptor),.,32,(2) LDL受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class,I X II X III X IV X V X,Endosome,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor muta

10、tion,I,.,33,(3)表现(manifestations),常染色体显性遗传 LDL受体减少 血浆LDL水平升高 早发动脉粥样硬化,.,34,2. 家族性肾性尿崩症,(familial nephrogenic diabetes insipidus),因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。,.,35,(1) ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH),Gs,ADH,.,36,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,(2)发病机制 (mechanism),(3)表现 (manifestations),性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多

11、尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,.,37,激素抵抗综合征,(hormone resistance syndrome),激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病。,.,38,3. 甲状腺素抵抗综合征,(thyroid hormone resistance syndrome),.,39,Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor,编码甲状腺素受体亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。,T3,(1)机制(mechanism),.,40,甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升

12、高。,(2)表现 (manifestations),.,41,(二) 自体免疫性受体病,(Autoimmune receptor disease),因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,.,42,1. 重症肌无力,(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,.,43,(1) 机制 (mechanism),肌纤维收缩,.,44,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,(2)表现(manifestations),.,45,2.自身免疫性甲状腺病,(autoimmune thyroid diseases),因抗TSH (thyroid-st

13、imulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。,.,46,TSH,(1) 信号转导(signal transduction),.,47,(2) 机制 (mechanism),抗TSH抗体 刺激性抗体 阻断性抗体,.,48,(3)表现 (manifestations),弥漫性甲状腺肿 (Graves disease),刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,.,49,桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,.,50,二、G蛋白异常与疾病,(G protein-based disease),.,51,(一) 霍乱 (Cholera),(1) 机制 (mechanism),.,52,剧烈腹泻，脱水，休克,(2)表现 (manifestations),.,53,(Acromegaly and gigantism),(二) 肢端肥大症和巨人症,.,54,编码Gs 的基因(GNAS1)突变,(1) 机制 (mechanism),