解热镇痛抗炎药与抗痛风药ppt课件

1、.,1,2010-3-12,第十八章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药,解热镇痛抗炎药,antipyretic analgesic and anti-inflammatory,drugs,非甾体抗炎药,non-steroidal anti-inflammatory drugs，,NSAIDs,.,2,发展简史, 1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）, 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NS AIDs发展 的先河, 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类, 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯 乙酸类等,2010-3-12,.,

2、3,2010-3-12,主要作用,解热 镇痛 抗炎,抗风湿,广义抗炎药概念,解热镇痛抗炎药,糖皮质激素（甾体抗炎药） 抗风湿病药 抗痛风药,H1受体拮抗药,.,4,2010-3-12,NSAIDs按结构分类,水杨酸类,苯胺类：不具有抗炎和抗风湿 吡唑酮类,吲哚乙酸类,邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸 苯乙酸类,共同作用机制,抑制环氧酶（环氧合酶, COX） 减少前列腺素（PGs）合成,.,5,2010-3-12,.,6,2010-3-12,Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme,.,7,2010-3-12,表18-1 环氧酶的生理学和病理学意义

3、以及药物分类 环氧酶 (cyclooxygenase),COX-1,COX-2,亚 来,型 源,固有型 绝大多数组织,诱生型 炎症反应细胞为主,生 成 条 件 生理学功能,刺激后诱导生成 细胞间信号传递 骨骼肌细胞生长 分娩,自然存在 保护胃粘膜 调节血小板功能 调节外周血管阻力 调节肾血流量和肾功能,病理学,损伤早期的疼痛、风湿病,炎症反应,.,8,2010-3-12,根据药物对COX2的IC50 / COX1的IC50的比值进行分类,COX无选择性抑制药,萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、,萘丁美酮(1.4),COX-1低选择性抑制药,布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(

4、7.5),COX-1高选择性抑制药,阿司匹林(166) 、吲哚美辛(60) 、舒林酸(100),、吡罗昔康(250)、托美汀(175),COX-2选择性抑制药,塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、,尼美舒利(0.007),.,9,药理作用与作用机制 1. 解热作用 下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。 病理：发热激活物刺激单核巨噬细胞产生并释放内 生致热原 内生致热原：引起下丘脑PGE合成和释放增加，,（炎性CK）,升高体温定点，引起发热。,NSAIDs 抑制下丘脑COX ，阻断PGE 合成，恢复正常体温定 点。不影响正常人的体温。 2010-3-12,.,10,发热

5、,机体的一种防御反应 诊断疾病的依据之一 不宜见热就解,高热,消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等， 应用解热对症疗法,退热,小儿、年老体弱慎防虚脱。,2010-3-12,.,11,2010-3-12,.,12,2010-3-12,2. 镇痛作用,组织损伤或炎症引起的疼痛： 有效：中度镇痛，慢性钝痛；,无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛 长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。,致痛物：缓激肽、PGs，引起疼痛。,PGI2和PGE2提高痛觉感受器对致痛物质的敏感,性。,NSAIDs抑制外周病变部位的COX，减少PGs合,成。（包括脊髓和其他皮质下中枢 ）,.,13,痛觉,PGE1、,作用机制

6、,组织损 伤炎症 刺激 刺激感 觉神经 末梢,致炎致 痛物质 释放增 多 增敏 疼 痛,解热镇痛药抑制PG合成,组织胺、 缓激肽 PG PGE2、 PGF2 2010-3-12,.,14,NSAIDs可能会加重组织损伤。,2010-3-12,抗炎作用强度相差很大；,对症治疗关节炎，缓解关节的红、肿、热、痛,炎症局部PGs：强致炎物质，扩血管和增加白细,胞趋化性，协同其他致炎物质(缓激肽、组胺）加 重炎症。,NSAIDs抑制炎症部位COX-2，间接抑制白细胞游,走、聚集；减少缓激肽形成；稳定溶酶体膜并抑 制溶酶体酶释放等多种作用。,PGI2和PGE2，抑制溶酶体酶释放、抑制氧自由基产,生、抑制淋

7、巴细胞激活的作用。长期使用,3. 抗炎作用,.,15,局部表现: 红、肿、热、痛及功能障碍 2010-3-12,炎,症,.,16,2010-3-12,Causes of Inflammation, 1、 physical agents（物理性因子） 2、 chemical injuries（化学性因子） 3、 biological pathogens（生物性因子）, 4、 necrotic tissue （坏死组织 ） 5、 Immnological reaction （变态反应或异常免疫反应）,.,17,2010-3-12,一、水杨酸类,阿司匹林：最常用,水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药 二氟

8、尼柳： 水杨酸：,.,18,2010-3-12,*阿司匹林aspirin,（乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）,代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性,用量1g，超过消除能力，按零级动力学消除,水杨酸盐弱酸性，量过高中毒，碳酸氢钠，碱化 尿液,增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解 救中毒。,.,19,2010-3-12,药理作用与临床应用,1. 解热镇痛,作用较强,适用于感冒发热、肌肉痛、关节 痛、痛经、神经痛和癌症病人的 轻、中度疼痛等。,.,20,2010-3-12,2. 抗炎抗风湿,作用较强，解热镇痛剂量12倍，最好用 至最大耐受量（po,34g/d）。,急性风

9、湿热服用后2448h内退热，缓解,关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热 鉴别诊断。,类风湿关节炎: 关节炎症消退，疼痛减轻。 药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,.,21,2010-3-12,3. 抗血栓,减少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。,小剂量（40mg/d）, 共价修饰血小板COX活性,中心的丝氨酸，酶失活，减少TXA2 合成。成熟,血小板不再合成新的COX 。,大剂量抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）,生成，易促进血小板聚集和血栓形成。,阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有,效；其他药物则为可逆性抑制。,.,22,2010-3-12,小剂量阿司匹林,（4

10、050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗,死，降低其病死率和再梗死率；,预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓,倾向的一过性脑缺血等。,.,23,超过 200 个大规模随机临,床对照研究,参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年,临床应用验证,世界各国指南一致推荐阿 司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊 80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,.,24,全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件,美国糖尿病协会 美国心脏协会 美国心脏病学会 欧洲高血压协会,中华医学会 美国医师学会 欧洲心脏病协会 欧洲动脉粥样 硬化协会 2010-3-12,.,2

11、5,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6,.,26,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林，,可以提高美国人民,的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,.,27,2010-3-12,4. 其他,长期并规律性服用降低结肠癌（可 能也包括直肠癌）风险。,阻遏阿尔茨海默病的发生。

12、,放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。,.,28,2010-3-12,不良反应,1. 胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食,抗风湿治疗：易胃溃疡、胃出血或诱发加重溃 疡发作。 胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区： 抑制胃粘摸PGs合成： （内源性PGs具有保护胃粘膜的作用）,应餐后服用，同服抗酸药；,肠溶阿司匹林片；,合用米索前列醇,.,29,2010-3-12,2. 凝血障碍,一般剂量抑制血小板聚集；,长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时,间延长，易引起出血。维生素K可以预防。,肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用， 手术前一周停用。,.,30,2010-3-12,3. 水杨酸反应,水杨酸反

13、应,阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力 减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、 惊厥。,停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液加,速排泄。,.,31,2010-3-12,4. 过敏反应,偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性,休克。,5. 阿司匹林哮喘,哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮,喘，称阿司匹林哮喘。,药物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途径,生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮 喘。肾上腺素仅部分对抗,.,32,2010-3-12,6. 瑞夷综合征（Reyes syndrome）,病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿

14、司匹 林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑 病，可致死。病毒感染时应慎用。,.,33,2010-3-12,禁忌证,胃溃疡,严重肝损害,低凝血酶原血症,维生素K缺乏症,血友病 哮喘,鼻息肉,慢性荨麻疹,.,34,2010-3-12,二、苯胺类,* 对乙酰氨基酚acetaminophen,（扑热息痛）,非那西丁的活性代谢产物 较强的解热镇痛作用。,抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。,.,35,2010-3-12,.,36,2010-3-12,药理作用,解热、镇痛 与阿司匹林相似 不具有抗炎、抗风湿作用,对血小板和凝血时间无明显影响,.,37,2010-3-12,临床应用,感冒发热、关节痛、头痛

15、、神经痛和肌肉 痛等。,代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃 疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；,首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、 头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。,本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。,.,38,2010-3-12,不良反应,治疗量、短疗程，不良反应很少。,长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎 和肾乳头坏死。,过量中毒造成肝坏死,.,39,2010-3-12,*三、吡唑酮类,氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再,单独使用,保泰松：抗炎抗风湿作用强，主要用于其他药物,无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎。不良反应多且严重,羟布宗 ：保泰松的活性代谢产物 ；作用、,临床应用及不良反

16、应相似,.,40,2010-3-12,* 四、吲哚乙酸类,吲哚美辛indomethacin（消炎痛） 是最强的COX抑制剂之一；,其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林； 对急性风湿性及类风湿性关节炎与保 泰松相似,还抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制 T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。,.,41,2010-3-12,急性风湿性及类风湿性关节炎。 骨关节炎,强直性脊柱炎,癌性发热及其他不易控制的发热,.,42,2010-3-12,不良反应,多见，发生率35%50%，20%病人需停药。,1. 胃肠道 恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡，,严重者发生出血和穿孔。,2. 中枢神经系统 15%25%患者可发生头痛、,眩

17、晕；偶见精神异常等。,3. 造血系统 引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。 4. 过敏反应 常见皮疹，严重者哮喘。阿司匹林,哮喘者禁用。,.,43,2010-3-12,五、邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸（mefenamic acid，甲灭酸） 氯芬那酸（chlofenamic acid，氯灭酸）,均能抑制COX，具有解热、镇痛和抗炎作用。,其毒副作用大于阿司匹林,与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,.,44,2010-3-12,*双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）,解热、镇痛、抗炎,在关节滑液中蓄积，阿司匹林强2650倍。,主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节 炎，强直性脊椎炎等。,不良反

18、应发生率为20%，连续 1周。,.,45,2010-3-12,六、芳基烷酸类,布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强,与阿司匹林相似:,风湿及类风湿性关节炎， 一般解热镇痛。,严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美,辛等其他多数NSAIDs。,少数: 过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。,.,46,2010-3-12,萘普生naproxen,（甲氧萘丙酸）,解热、镇痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7 倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。,风湿性及类风湿性关节炎。 骨关节炎、强直性脊柱炎 疼痛、发热,特点：低毒性，禁用阿司匹林过敏者 胃肠道和神经系统不良反应,布洛芬 萘普生 阿司匹林、吲哚美辛,.,47,

19、2010-3-12,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎阿司匹林的250倍， 镇痛阿司匹林的50倍。,抗炎和镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。 耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡 适于阿司匹林无效或不能耐受者。,.,48,2010-3-12,*吡罗昔康piroxicam,吡罗昔康是非选择性COX抑制药。,很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。,风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲 哚美辛及萘普生相同。,主要特点是t1/2长（3645h），每日给药1次即可,.,49,2010-3-12,美洛昔康meloxicam,对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗,昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。,口

20、服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风湿性关,节炎和强直性脊柱炎。,胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬,酸。其他不良反应与一般NSAIDs相似。,.,50,塞来昔布celecoxib 尼美舒利nimesulide,高选择性COX-2抑制药 临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎 其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的 NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。 尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损 害，欧洲少数国家已停止使用。 2010-3-12,.,51,解热镇痛药：,阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。,中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜,睡。,中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇,痛药合用呈现协同作用。,抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞,非那西丁久用可致肾乳头坏死、肾盂癌等； 氨基比林和安替比林可诱发粒细胞减少；,已不再单独使用，仅作为复方的一种成分。2010-3-12,八、解热镇痛药复方制剂,.,52,2010-3-12,.,53,2010-3-12,第二节 抗痛风药,痛风,体内嘌呤代谢紊乱 血中