药理学--第四十一章 抗恶性肿瘤药ppt课件

1、.,1,第四十一章 抗恶性肿瘤药概述(antineoplastic drugs),长治医学院药理学教研室 来丽娜,.,2,治疗恶性肿瘤的三大主要手段 化学治疗（强调全身治疗） 外科手术 放射治疗 基因治疗,治疗目的：姑息性-根治性,药物的种类 传统的细胞毒类-针对机制的多环节作用,.,3,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础,.,4,分类一、根据化学结构和来源,1.烷化剂氮芥 2.抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 3.抗肿瘤抗生素博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D 4.铂类配合物顺铂、卡铂 5.抗肿瘤植物药长春碱类、紫杉醇类 6.激素雌/雄激素、肾上腺皮质激素 7.其他类门冬酰胺酶、维A酸,.,5, 干

2、扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 （放线菌素D、柔红霉素） 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 （雌/雄激素，肾上腺皮质激素）,二、根据生化机制分类,.,6,1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） a.阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（5-FU） b.阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（6-MP） c.阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（MTX） d.阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷（Ara-C） e.阻止核苷酸还原酶 羟基脲（HU）,.,7,4.影响蛋白质合成与功能 抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇 干扰核蛋白体功能： 三尖杉酯碱 影响氨基酸供应： L门冬酰胺酶,3.直接影响

3、DNA结构与功能 DNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派 破坏DNA：顺铂 破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱,.,8,三、根据药物对细胞周期的作用分两类：,细胞周期非特异性药物 （cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 周期特异性药物 （ cell cycle specific agents, CCSA）,.,9,细胞增殖周期动力学,增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，对药物敏感。 每一增殖周期分4期： G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有丝分裂期）

4、 非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。,细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间,.,10,.,11,.,12,生长比率（growth fraction, GF） ： 增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。 GF较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。 GF较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。,.,13,肿瘤化疗主要存在两大障碍：,抗恶性肿瘤药物的毒性反应化疗时药物用量受限的关键因素。 肿瘤细胞产生耐药性肿瘤化疗失败的重要原因。,.,14,抗恶性肿瘤药主要不良反应 1.近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕

5、吐 脱发 （2）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇 2. 远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸,.,15,抗恶性肿瘤药的耐药性,多药耐药性（multidrug resistance，MDR） 癌细胞膜转运能力，药物进入 药物活化障碍 药物靶酶含量 药物靶酶/受体部位改变 代谢途径改变 多重耐药性 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的

6、产生。,.,16,联合应用的原则 从细胞增殖动力学考虑 招募作用：CCSA和CCNSA序贯疗法 同步化作用 从药物作用机制考虑 联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高 从药物毒性考虑 减少毒性的重叠 降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤） 从药物的抗瘤谱考虑,.,17,第二节 常用抗恶性肿瘤药物,.,18,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）： 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：

7、消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)： 儿童急淋（维持治疗）、绒癌。 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）： 急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,.,19,.,20,二、影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码

8、DNA结构和功能损害/细胞死亡,.,21,分类及代表药 （1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥； 广谱；恶性淋巴瘤、 急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用

9、可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,.,22,2. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,.,23,

10、3. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,.,24,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (da

11、ctinomycin)：G1期； G1S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,.,25,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)： 急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,.,26,2. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝