小细胞肺癌靶向治疗

1、小细胞球肺癌耐受力机制和治疗的新靶点，简介，SCLC占肺癌的约15%，是化学疗法敏感实体肿瘤，显示早期广泛转移，化学疗法是SCLC治疗的主要手段，而在过去2.0年，尽管化学疗法有所进展，其生存期并不显着提高。 LD的中位生存期为12-20个月，生存期为5年，患者不足6%-12%。 ED中位生存期7-12个月，生存期2年患者不足5%，5年成活率仅2%。 原发性或获得性药物耐受力是限制化学疗法效果的主要原因。 深刻理解SCLC耐受力和生物科学特性对克服耐受力，寻找新的治疗目标有临床意义。耐受力机构、MDR ATP绑定安全保护PGP MRP 1、MRP2MRP3bcrp (可靠性保护协议) rlip

2、 7.6核苷酸切除修复CG-ner : er cc1TC-ner : brca 1、ECM AKT/mTOR BCL-2/到目前为止，bcl-XL ATP-bingcassettetransporters证实了人类至少存在4.8种类的ABC (ATP-bingcassette ) transporters，并将其分为7个子家族。 其中Pgp、MRP1、MRP2、MRP3多在SCLC体外实验研究，在多种SCLC耐受力细胞球中表达上调，主要反应历程为使用ATP依赖性药物出口泵增加肿瘤细胞球药物外运，降低细胞球内药物浓度，表达细胞球耐受力。 bcrp (breastcancerresistancep

3、rotein )最近发现与SCLC耐受力有关。 immunohistochemicalexpressionofmrp2andclinicalresistancetoplatinum-basedchemotherapyinsmallcelllungcancer n=6.1 transbronchialb 特殊医疗分析- gp，MRP1，MRP2，和p 53安ticancer research 2733604351-4358 (2007 )，医疗保健协议responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining .responsetochemotherapyac

4、cordingtoimmunostaining (基于cavorplatinum -基础机构) multiplelogisticregressionanalysisforchemotherapyresponse， 事实上，9.5 % ci in platinum-basedchemotherapytheexpressionofp-pgandmrp2correlatedwithchemoresistance.thisfindingsuggestthattheimmunohistoche ausefulppredictorintheclinicalresistancetocisplatin . r

5、etionofbreastcancer的电阻性proteinisasssociationwaporclinicaloutcomeinpatientswithsmall-celllungcancer n=130 tumorbiopyspspeciment 关2.4词： ysisp-gp，MRP1，MRP2，和bcrp运行状况评估， associationbetweenexpressionofabctransporterandresponsetoschemotherapyandsurvival，* p 0.05 . thesertyindintedtheminimunustheminusthemi

6、nusthemicalityofbcrprississcllationandpfsincl platinum-based chemotherapy .目前多种bcrossisscllationandpfsincl platinum 体外研究表明，ATP-bingcassettottransporters的Pgp、MRP1、MRP2、MRP3、BCRP与SCLC耐受力相关，Pgp所显示的MRP1种药物耐受力为多种化疗药物doxorubicin、vincristine、v paclitaxel的临床试验结果明确提示了Pgp、MRP2、BCRP和与药物耐受力相关的BCRP的表达以及化学疗法患者的响应

7、和PFS，而Phase II试验的结果显示，目前已开发出多种BCRP阻化剂，集中于体外实验，VX-710 (Pgp和MRP1阻化剂) Cancer. 2007 Mar 1； 109(5):924-32参与3.2、DNA excision repair gene、核酸外切修复家族的重要成员、DNA链的断裂和损伤的识别。体外试验为ERCC1、RRM1， 集中于topoiialpha exisionrepaircrosscomplementing-1 andoopotoisisomeraseiialphagenetitioninmell-celllungcancerpatientstreatedwi

8、th a retrospective study .n=8.5 tumorbiosspspecimenspcrercc 1，RRM1，andtopoiialphamrnaexpressionjthoraconcol.2008 jun； (3(6):583-9 .ldpatientswithlowercc 1硬盘服务(中端服务14.9版本9.9， p=0.012 ).RR m1 leshowednoinfluencesonoutcome.atthemultivarianceanalysis er cc1是为rc1而被批准的RRM1 in ED patients . retionofbreastc

9、ancer的电阻proteinisasssociationwaporclinicaloutcomeinpatientswithsmall-celllungcancer， * p 0.05 . ECM theavehaveshownthateecmproteinscanprotectsclcellsfromchemotherapy-induced apoptosis.themaryundingthisprocementerundlingthi rin-mediatedadhesionofsclccellstoecmproteinspromotestyrosinephosphorylation a

10、ndthisblockschemotherapy-inducedactivitionofthec ndofchemotherapy -工业发展oftopoisomra se ii . the ECM-mediatedprotectiveeffectcouldbeblockedbyeitherafunction-blockingantibodyto1integrinorbytyrosinekinaseinhibitor .目前在此SCLC中BCL-2表达增加可增强抗凋亡作用，促进肿瘤进展，增加化学疗法和放射性射线治疗阻力。 BCL-2上升可抑制cisplatin、doxorubicin、etop

11、oside诱导细胞凋亡。 英特尔加盟2002； 97:58492 .细胞球试验表明，BCL-2反义寡聚核苷酸降低SCLC活性，与化学疗法结合产生协同作用。 相试验在一定程度上提高了BCL-2反义寡聚核苷酸与钙钛矿的联合弛豫率。 jclin酷睿2004； 22:11107 .分子细胞生物学异常，目前SCLC发病的准确反应历程尚不清楚。 我们知道SCLC中几个重要的基因和分子的变化。 由分泌细胞生长环引起原癌基因活性化癌抑制基因的缺失或失活、Molecular abnormality， RTK c-kitover-expression c-kitmutationvegfover-expressio

12、negfrmutationerbb-2超快速可扩展性测量expressionfgfrover-expression，presereneofautocrinegrowthloops，IGF-I/IGF-IRS cf/c -工具包VEGF/vegfrghf/c-met， pi3k-Akt-mtor pathway constitivityactivityactivityactivityactionactionactionactionactionactionactionactionactionactionaction down-regulationofrasgaprasover-expression

13、、Myc、Myc over-expression、IGF-IR、小细胞球肺癌细胞系中的IGF/IGF-IR高表达暗示了形成自分泌环促进SCLC的生长IGF/IGF-IR可以通过PI3K-AKT途径刺激SCLC的生长，增加化学疗法诱导凋亡的抵抗作用。 NVP-ADW742与IGF-IR结合防止磷酸化，具有抗肿瘤活性。 目前主要在体外试验中，NVP-ADW742可提高多种细胞系对VP-16卡铂的化学疗法易感性，最佳化学疗法易感性为IGF-IR与c-Kit阻化剂联用。 C-Kit、C-Kit属PDGF/c-kit接纳体酪氨酸激酶家族，可与SCF结合激活JAK-STAT、PI3K及MAP激酶途径，促进

14、细胞球的生长和分化。 在STI-571(Imatinib )、8%的小细胞球肺癌中发现了C-kit外显子和1.1点突变，另外未发现C-kit查询密码序列的突然变异。 单药格列卫体内无抗肿瘤活性，多条信号通路的多靶向抑制可能比单药治疗SCLC更具潜在意义。 动物模型表明格列加德和化学疗法联合促进肿瘤生长抑制和凋亡。 FGFR、胚胎成纤维细胞生长因子和FGFR将RAS/MEK /Erk1, 2、2、2与P I3K/Akt信号通路结合。 胚胎成纤维细胞生长因子在肿瘤细胞球中广泛表达，云同步为肿瘤细胞球的有丝分裂原，而细胞球成纤维细胞球生长因子在大姨妈浓度下引起对肿瘤化学疗法的抵抗。 然而，迄今为止，

15、临床前的研究尚未完成。EGFR、EGFR属于ErbB接纳体酪氨酸激酶家族，EGFR促进细胞球增殖、分化、移动、生存、黏附和血管生成。 吉非替尼是一种小分子EGFR酪氨酸酶阻化剂。 吉非替尼治疗SCLC的早期临床试验。 入组1.9例、1.8例曾接受治疗，只有2例患者观察到病情低于90 d的稳定结果，其他患者未观察到明显疗效，研究者认为是EGFR在SCLC中表达水平低的原因。 2006年，1例SCLC患者服用吉非替尼3周后的评价部分缓解研究报告，该患者肿瘤组织中缺失了EGFR查询密码区域的1.5第一个碱基对。 VEGFR、VEGF信号通路增强内皮细胞球的增殖、移动、侵袭作用，促进肿瘤新生血管形成。 作为VEGF阻化剂VEGFIGFR的单克隆抗体的贝切特单酪氨酸酶的小分子阻化剂索拉夫领伊尼、AZD2127、史尼替尼、芬太尼(ZD6474 )、ECOG2E3501是贝切特单抗体和环氧化、顺铂并用初期