TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗-#荟萃知识

1、TACE术后肝癌微环境的改变 与 分子靶向药物治疗,郑州大学第一附属医院 管生,1,专业知识,目录,肝癌微环境简介 TACE术后肝癌微环境的一些变化 TACE联合靶向药物治疗HCC的理论依据 首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义,2,专业知识,肝癌微环境,肝癌的微环境复杂的综合系统 细胞肿瘤实质细胞、TAF、HSC、肝窦内皮细 胞和炎症细胞、免疫细胞等 细胞外基质各种蛋白、酶、细胞因子（如EGF 、VEGF、FGF、TGF等） 其他化学分子 协同作用导致肿瘤增殖、侵袭、转移,Hede K. Environmental protection: studies highlight import

2、ance of tumor microenvironment. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(15): 1120-1121,3,专业知识,肿瘤与微环境网络,肿瘤增殖微环境平衡失调（免疫细胞、抑癌基因的失活等） 转移癌细胞释放若干因子（信号），激活含VEGFR1的造血 干细胞(HPCs)，释放出VEGF等因子使HPCs先于癌细胞到达靶 器官，营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境 扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间相互作用，可能与器官 本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关,VEGFR1-positive haematopoietic bone marr

3、ow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature, 2005, 438(7069): 820-827 Bone marrow cells in the pre-metastatic niche: within bone and beyond. Cancer Metastasis Rev, 2006, 25(4): 521-529,肿瘤发生、发展、转移的整个过程中信号传导起着关键作用,4,专业知识,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,内皮细胞或周细胞,VEGFR-2,PDGFR

4、-,MEK,细胞凋亡,肿瘤细胞,增殖,PDGF,VEGF,EGF,存活,Ras,KIT/Flt-3/RET,肝细胞癌微环境中的信号传导,5,专业知识,肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？,肝癌TACE后局部微环境的变化！,6,专业知识,目录,肝癌微环境简介 TACE术后肝癌微环境的变化 靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预 首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义,7,专业知识,细胞凋亡：凋亡指数（AI）升高,TACE通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高，促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡,于继徐.中国医学影像技术.2003;19(9):1157-59.,82.614

5、3,6.15000,单纯手术组 N=42,细胞凋亡指数数值,P 0.01,TACE组 N=21,8,专业知识,细胞增殖：增殖指数（PI）、S期细胞比率(SPF)下降,TACE对肿瘤细胞增殖活性有抑制作用，其影响因素： 化疗药物对DNA的直接损伤 栓塞所致的缺血缺氧对DNA合成影响,肖恩华等. 临床放射学杂志.2001;20:624-27.,PI （%）,单纯手术组,TACE组,19.03,18.24,P 0.05 N=8,SPF （%）,11.83,10.28,单纯手术组,TACE组,N=8,9,专业知识,肿瘤组织缺氧： HIF-1 水平升高,贾中芝等.中国介入影像与治疗学.2010;7(2)

6、:117-20.,术前1天,术后1天,术后1周,154.94,570.64,198.62,与对照组相比P=0.000,HIF-1,N=40,TACE栓塞 部分微血管,病灶局部急性 缺血、缺氧,HIF-1 表达与释放,导致,诱导,与TACE术前1天比较 P=0.000,与TACE术前1天比较 P=0.027,10,专业知识,血管生成：VEGF水平升高,TACE后肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致HIF1-上调，继而引起VEGF上调以及肿瘤血管生成增加,87.41,128.42,血清VEGF （pg/ml）,P 0.05 N=40,TACE前,TACE后,丁罡等.实用癌症杂志.2010;25(5)

7、:464-66.,11,专业知识,TACE治疗,肿瘤缺氧,释放HIF-1因子,引起VEGF升高,残余肿瘤血管迅速增长,Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.,TACE后VEGF升高，肿瘤血管迅速增长,12,专业知识,血管生成：VEGF阳性表达，MVD值增高,30.00,55.78,MVD,P 0.01 N=63,Wang B, et al. Acta Radiol.2008;49(5):523-9.,与VEGF阴性表达患者相比，VEGF阳性患者的微血管密度（MVD）升高,VEGF阳性组,VEGF阴性组,13,专业知识,Li X, et

8、 al. World J Gastroenterol.2004;10(19):2878-82.,TACE后血浆VEGF水平显著升高,14,专业知识,TACE后：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）升高,bFGF作为重要的促血管生成因子, 协同VEGF促进血管生成,bFGF （ng/mL),0.40,0.56,0.74,对照组,TACE后3天,TACE后2周,张建峰等.现代生物医学进展.2008:8(11):2044-46.,N=32,15,专业知识,TACE术后,16,专业知识,肝纤维化四项指标不同时间的测定（Ug/ml）,TACE术前,第1次TACE 术后1个月,第2次TACE 术后1个月,第

9、3次TACE 术后1个月,*,*,*,*,*,*,*,*,孔健等.中华肝胆外科杂志.2002;8(7):414-17.,TACE间隔：1个月,反复TACE肝纤维化程度加重,17,专业知识,反复TACE更多肝功能损伤,肝硬化CT分级（%）,无肝硬化,级,级,级,级,16.1,0,50.0,35.7,0,42.9,0,3.5,33.9,17.9,92.9,C级,B级,A级,71.4,7.1,25.0,0,3.6,肝功能Child-Pugh 分级（%）,许飞等.肿瘤学杂志.2011;17(11) :850-53.,多次TACE8次，观察患者首次TACE前，最后一次TACE后1-2个月的肝硬化形态分级

10、、肝功能Child Pugh分级；N=56; P 0.001,患者比列（%）,患者比列（%）,18,专业知识,TACE对肝癌微环境的影响,19,专业知识,目录,肝癌微环境简介 TACE后肿瘤微环境的变化 靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预 首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义,20,专业知识,VEGF水平高，患者生存获益差,血清VEGF 43.65pg/dL，显著延长生存率，该研究中有70%的患者保持低水平VEGF，4年后仍存活,VEGF水平与生存率呈显著相关性 P=0.008,. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol.2008;103(4):9

11、14-21.,21,专业知识,靶向药物- VEGF信号传导通路：阻止肿瘤血管生长、复发和转移,VEGF 的分泌调节、VEGFR-2 介导的信号传导以及索拉非尼的作用靶点,唐克等.中国新药杂志.2011;20 (24 ):2434-36.,22,专业知识,阻断VEGF通道间接抑制CTC导致的肿瘤复发转移,循环肿瘤细胞（CTC） 自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞 TACE后VEGF升高，提供“土壤”环境，促进CTC种植生长,临 床 意 义,夏明智等.中国现代医学杂志.2012;22(3):51-5.,23,专业知识,靶向药物 - Raf-MEK-ERK 信号传导通路：抑

12、制肿瘤细胞增殖,Raf-MEK-ERK 信号传导通路,唐克等.中国新药杂志.2011;20 (24 ):2434-36.,24,专业知识,TACE联合靶向药物，提高治疗HCC的疗效,25,专业知识,目录,肝癌微环境简介 TACE后肿瘤微环境的变化 靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预 首次TACE联合靶向治疗HCC的意义,26,专业知识,首次TACE联合靶向药物显著降低TACE引起的血浆VEGF升高,Dufour JF, et al. Oncologist.2010; 15(11): 1198-1204.,TACE前,TACE+索拉非尼后,93,67,血浆VEGF水平(ng/L),P

13、0.02,27,专业知识,王德兴等.中国临床医学.2010;17(2):191-93.,短间隔组24例，两次TACE间隔时间6周 长间隔组25例，两次TACE间隔时间6周,适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间,106名BCLC C期肝癌患者，单独采用TACE治疗，根据TACE的治疗间隔时间分为短间隔组和长间隔组 1年及2年的生存率结果：短间隔组分别为13.64% (124)及0% (024)；长间隔组分别为20% (525)及4% (125)。两组生存时间比较，P =0.020,28,专业知识,START研究证实：首次联合治疗延长TACE治疗间隔,TACE次数,患者比例（%）,N=62,N=

14、147,中国亚组约有60%的患者、亚太约有75%的患者 接受了1-2次TACE治疗,29.0,30.6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,29,专业知识,SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on

15、 a continuous basis.,SPACE,目前多数研究采用首次TACE联合索拉非尼,South Korea study,1 Cabrera R ,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011;34(2):205-213. 2. Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 3./show/NCT01004978. 4.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol.2011;29(30)

16、:3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 6. Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4. 7.START中期结果(数据截止2010-12).ILCA2011.9.,30,专业知识,首次TACE联合索拉非尼治疗，疗效较好,31,专业知识,晚期肝癌化疗栓塞后非首次索拉非尼治疗研究（Post-TACE）,多中心（日本69、韩国7）、双盲、安慰剂 对照III期临床研究 评估晚期HCC患者TACE治疗有效后服用索拉非尼的 疗效及安全性,Kudo M, et al. Eur J Cancer.2011;47(14):

17、2117-27.,32,专业知识,Kaplan-Meier分析：两组患者TTP、OS无差异,TTP,OS,导致研究结果不理想的原因： TACE后9.3周（中位时间）才开始使用索拉非尼，肿瘤的新生血管和分支 可能已经形成，肿瘤细胞可能已经播散,Kudo M, et al. Eur J Cancer.2011;47(14):2117-27.,33,专业知识,TACE联合索拉非尼治疗肝癌病例汇总分析中国4家中心,TACE后1天内（含TACE前及1天）,TACE后7天内（含7天）,TACE后7天后,疾病控制率（%）,100,90.48,20,N=28,N=27,N=15,首次服用索拉非尼时间,PR,PR,CR,SD,SD,TACE联用索拉非尼越早，获益越佳,34,专业知识,Our Data,生存期3个月、资料齐全的患者总共24人 首次TACE+索拉非尼16个病人，死亡6人（平均生存15.8月），现仍存活10人（平均生存20.9月） 非首次联合的患者共8人，已经死亡5人（平均生存时间为5.8月），仍存活3人（平均生存20月）,35,专业知识,36,专业知识,鉴于TACE术后肝癌微环境的变化首次TACE联合索拉菲尼,理论、实践显示能使肝癌患者获益更多,3