甲亢新进展与再认识ppt课件

1、.,1,甲亢诊治的新进展与再认识,第三军医大学西南医院 内分泌科,.,2,当前甲亢治疗的难点,抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法， 问题是: 服药时间长，有5-10年的； 复发率高(30%60%) ，永久缓解率较低； Graves眼病治疗困难； 妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察。,.,3,治疗进展的新亮点,TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测； 放射碘的治疗的新认识； Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗； 妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防,.,4,一 般 概 述,.,5,甲状腺功能亢进症（甲

2、亢）： 是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群 也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis） “甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因,.,6,病 因 分 类,甲状腺功能亢进症： 弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病） 多结节性毒性甲状腺肿 甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease） 桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis） 新生儿甲状腺功能亢进症 HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等） 碘致甲状腺功能亢进症（IIH） 滤泡状甲状腺癌 垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进

3、症,.,7,非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）： 亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎） 亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎） 慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎） 产后甲状腺炎（PPT） 外（医）源性甲状腺激素过多 放射损伤 异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）,.,8,流 行 病 学,Graves病约占甲亢中80%-85% 人群中患病率约1%（发病率病程） 发病率15/10万(年4500)50/10万 女:男为 4-6:1 高发年龄为20-50岁 随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在

4、自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准,.,9,GD的发病机制,遗传因素 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2） 一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4% 和40.0%; 孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%由遗传因素所致 环境因素（危险因素） 细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等,.,10,GD的发病机制,GD的发生与自身免疫有关,.,11,本病的特征之一

5、，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb） （1）TSH刺激性Ab(TSAb) ， （2）TSH阻断性Ab(TBAb)， （3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。 TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。,.,12,体液免疫GD患者,TSH受体抗体（TSH reseptor antibody, TRAb） 类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶 CAMP、磷脂酰肌醇Ca2+信号传导途径，产生生物学效应： 甲状腺细

6、胞增生 甲状腺激素合成和分泌增加,.,13,TRAb 分三类： TSAbTSH受体刺激性抗体（类TSH生物学效应） TSBAbTSH受体刺激阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌） TGI 甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌） 甲状腺功能亢进或减退取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势,.,14,破坏性甲状腺自身抗体： 甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、 甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM） (或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb) 均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减,.,15,TRAb的重要意义,.,16,由于T

7、RAb 是GD 甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志， TRAb 在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转归预测等方面有重要意义 为制订个体化的治疗方案提供科学依据 一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%95%。 有报道5%10%的HT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.53.0U/L),.,17,抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%60%) ，永久缓解率较低。TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点。 研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小.,Bran

8、d OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al Association of the thyroid stimulating hormone receptor gene( TSHR) with Graves disease J Hum Mol Genet，2009，18( 9) : 1704-1713,.,18,Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时TRAb滴度13.5U/L的患者将无法获得长期缓解， 治疗后6个月TRAb下降幅度52.3%或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。

9、可见，TRAb 滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用， 因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I或手术治疗，或许能获得更好的疗效。,Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies( TRAb) in Graves disease: a 120 months prospective studyJ Endocr J，2007，54( 5) : 713-720,.,19,131I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度

10、、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关。亦有报道认为131I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAb活性的TRAb，这可能是引起早发甲状腺功能减退的主要原因。,Kung AW，Lau KS，Kohn LD Characterization of thyroid-stimulating blocking antibodies that appeared during transient hypothyroidism after radioactive Iodine therapyJ Thyroid，2000，10 ( 10) : 909-917,.,20,促甲状腺素受体抗体（TR

11、Ab）,TRAb检测临床意义如下： 1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。 2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解。 3.指导抗甲亢用药： TRAb持续阳性，如停药很易复发。 4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆。 5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”。 6.预测新生儿甲亢。,.,21,.,22,研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正常成人组；男、女性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄亚组之间差异无统计学意

12、义 检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别， 对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义。可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标。,周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平 的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年5月第32卷第3期,.,23,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3

13、结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3) 0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4) 0.02 TT4结合型T4 99.98,.,24,鉴 别 诊 断,TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放,.,25,临 床 表 现,甲状腺激素分泌过多症候群 弥漫性甲状腺肿大 甲亢眼症 浸润性皮肤病变,.,26,甲 状 腺,.,27,临 床 表 现,甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低 -神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤 -心血管系统：心悸、心动过速、

14、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大 -内分泌系统：交感兴奋 消化系统：多食消瘦、排便次数增多 -肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎 -生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育 -造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,.,28,临 床 表 现,*甲状腺体征 Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,.,29,甲 亢 眼 症,单纯性突眼(非浸润性突眼) 1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米; 2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮; 3.

15、上睑挛缩， 眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症) 5.Joffroy征：(症皱额减退症) 6.Mobius征：(辐辏无能症) Graves眶病(浸润性眼征 ) 1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降 2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿 4.眼球活动受限，严重者眼球固定 5.眼睑闭合不全,见于50的病例，与病程、甲亢严重程度无关,.,30,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背 皮肤厚而硬，酷似橘皮,.,31,实验室诊断,TT3 、 FT3、TT4 、 FT4升高， s-TSH下降,一般0.1mI

16、U/L 甲状腺吸碘率升高，高峰提前 TRAb阳性 其他： TRH 兴奋试验 T3 抑制试验 影像学检查,.,32,血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期” 正常状态下，下丘脑垂体甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。但在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（period of nonequilibrium）,.,33,治 疗,一般治疗 忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物

17、(如善存,胺碘酮) 注意休息、避免感染 补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素 失眠较重者可给镇静安眠剂 心悸明显者给受体阻滞剂,.,34,治 疗,抗甲状腺药物等 手术 131I,.,35,Graves病的治疗比较,优点,甲减,其它缺点,花费,.,36,Vaidya et al Clin Endocrinol 2008,ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗,.,37,治 疗,适应症： 病情轻 甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下 妊娠甲亢 年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者,*反指症： 对药物过敏 （甲状腺特别肿大） 难以长期服药或随访 腺瘤引起的甲亢 （哺乳妇女-丙基）,抗甲状腺药

18、物（ATD）,.,38,甲状腺激素的分泌调节,.,39,6-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU),1 甲基, 2 巯基咪唑 (MMI),抗甲状腺药物,硫脲,.,40,甲状腺内,抗甲状腺药物的作用机制,1,2,抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化,对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用,.,41,甲状腺激素的代谢,血浆碘 碘氧化 酪氨酸碘化/缩合 ATP酶他巴唑过氧化物酶 碘化酶 腺泡储存 水解酶 水解释放 TBG 丙基硫氧嘧啶脱碘酶 产生效应 脱碘 运输,.,42,ATD,目前临床应用的主要药物包括： 甲巯咪唑（MMI，他巴唑） 卡比马唑（CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶（PTU）,ATD的作用机制： 作用于

19、甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联 PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少 可抑制甲状腺内细胞因子的产生 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,.,43,ATD治疗的作用机制,抑制甲状腺素合成（碘化过程） 抑制T4向T3转化（PTU600mg/d） 免疫调节作用 降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体 诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞 增加抑制性T淋巴细胞， 减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞 减少HLA II类抗原表达,.,44,赛治、他巴唑（甲

20、巯咪唑） 30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h) 有提出：每天15mg，一次给药与30mg,分次给药血中浓度相似，疗效相当 维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大于维持量必要时加L-T4） 丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）,.,45,抗甲状腺药物（ATD）治疗,药物治疗分分三期： 症状控制期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天） 减量期（2-3个月）， 甲亢治疗“非平衡期”药物治疗2-6个月TSH才逐升高到正常，减量不宜太快 维持量期（1.5-2年）儿童、青少年应延长服药,.,46,

21、Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 7 ng/dl,MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较12周时严重甲亢组游离T3恢复正常的比例%,.,47,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。 轻微不良反应包括： 皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。 应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括 粒细胞缺乏症 药物性肝损害 ANCA （

22、抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎 剥脱性皮炎,.,48,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。 一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等 白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,.,49,ATD 致 肝 损,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。 ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生最长者可在1年后发生 PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主

23、 主要表现为转氨酶升高 他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症 主要表现为胆红素升高,.,50,ANCA阳性小血管炎,ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。 PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,.,51,硫脲类药物的的药理 MMIPTU 与血清蛋白结合很少80%-90% 血清半衰期4-6小时1-2小时 药物代谢 肝病减少正常

24、肾病正常正常 胎盘通过多 少 乳汁浓度高低,*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。 *PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。,.,52,MMZ vs PTU,Nakamura et al JCEM 2007,MMZ 在生化方面的优越性 -大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量 MMZ副作用少 -PTU导致的血管炎, +ANCA MMZ依从性好 -单日剂量,.,53,赛治：一次给药持续24小时有效,赛治在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关 赛治在甲状腺内有效药物浓度持续

25、20-24h,赛治甲状腺内药代动力学,.,54,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,.,55,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人

26、PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,.,56,1/1/1990-12/30/2007期间美国因PTU诱发肝衰竭而接受肝脏移植的患者数量 (N = 23),UNOS未发表资料,.,57,赛治肝功能安全性显著优于PTU,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal of Clinical Endocrinology 尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJ

27、E & Thyroid 2008,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐,.,108,眶后放射,眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。 放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。 放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善,.,109,康复整形手术单侧突眼眼眶手术术前术后比较,.,110,GRAVES眼病治疗小结,慎用放射治疗（刺激性TSAb增加） 慎用抗甲状腺药物（如过量,则TSH) 低钠饮食，利尿剂,高枕 甲

28、状腺制剂：L-T450-150 g/d 奥曲肽（生长抑素八肽）能抑制TSH 免疫抑制剂：皮质激素、环磷酰胺，来氟米特 眼药：抗菌素、皮质激素眼药水、眼膏（迪非、迪可乐）、眼罩 眼球后注射：透明质酸酶、醋酸曲安奈德（确炎松） 眼球后放射治疗、眼眶减压手术,.,111,云克治疗Graves眼病,治疗方法：将云克(锝 Tc亚锡亚甲基二膦酸盐)100mg冻干品加入生理盐水250ml中，在室温下静置5分钟后，静脉缓慢均匀滴人，23小时内静脉滴注完：每日1次，5日为一个疗程。根据病情需要，可适当增加剂量，延长疗程 待治疗显效后，改用云克A剂(高锝 Tc酸钠，5ml支)注射液、云克B剂冻干粉(亚锡亚甲基二膦

29、酸盐，55mg支)，混合制成无菌溶液，在室温下静置5分钟后静脉缓慢推注，隔日1次，20次为1个疗程,.,112,云克治疗Graves眼病,31例GO患者经用云克治疗13个疗程 显效者19例(突眼由重度或中度变为轻度、眼胀痛明显减轻、结膜充血消失) 好转者11例(眼突度改善，眼肿胀减轻，结膜充血好转)，随疗程的延长更显著 无效者1例(临床症状突眼及眼胀疼、结膜充血、流泪等均无改善) 机理：不断清除人体的自由基，抑制免疫复合物的形成，调节人体免疫功能，防止抗原抗体复合物的产生，从而减少细胞再生和葡萄糖氨基聚糖合成，防止眶内胶原聚集，防止结缔组织增加和眼肌肥厚，减少眼眶内容物,.,113,甲 亢 危

30、 象,定义： 在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。,诱因： 外科危象： 手术、创伤(大大减少) 内科危象： 感染 骤停抗甲状腺药物 同位素治疗 过度挤压甲状腺 脑血管意外 酮症酸中毒 激动 外伤 非甲状腺手术,.,114,甲 亢 危 象,临床表现： 各种甲亢表现进一步加重 高热(39以上) 严重心动过速(HR 140次/分) 神志改变，严重患者出现昏迷 部分患者可出现心力衰竭 多脏器受损 甲状腺激素的增加不十分突出,治疗原则： 抑制甲状腺激素的合成、释放 拮抗甲状腺激素的外周作用 逆转失代偿机制 去除、治疗诱因 支持全身,.,115,甲

31、亢危象治疗,一. 针对甲状腺的治疗 (一).抑制新激素的合成： PTU 6001000mg P.O负荷，200 250mg，q4h P.O (二).抑制新激素的释放： Lugols液 8滴 q6h； 需在应用抗甲状腺药物后1小时才能应用 二.针对诱因的治疗,三.针对甲状腺激素外周作用的治疗 -受体阻滞剂 大剂量地塞米松 血透 四.针对机体失代偿机制的治疗 (一).解热: 禁用水杨酸类药物 与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度 加快机体代谢率 (二).补液 35L/天 510GS 补充VitB 纠正电解质 (三).心衰的治疗：剂量可略大 (四).肾上腺皮质激素,.,116,妊娠甲亢

32、,妊娠期甲亢的鉴别诊断 妊娠期高甲状腺素血症（HCG相关性甲亢） *患病率：多发生在妊娠T1期，妊娠妇女中为1.5% *症状和体征 表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少5%以上、脱水和酮症 甲状腺无阳性体征 *诊断标准 出现上述症状 血清hCG水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关 血清TSH降低、FT4增高、少数患者FT3增高,.,117,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范

33、围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,.,118,妊娠期HCG对TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,.,119,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降， 在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10% -30 %。 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，

34、其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。,.,120,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠期甲状腺功能评价指标的变化,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,.,121,HCG相关性甲亢： hCG与TSH的亚基相同，与TSH受体结合存在交叉反应， 当hCG显著增多（絨毛癌、葡萄胎、妊娠剧吐、多胎妊娠）时，刺激TSH受体而出现血FT3/FT4增高，TSH降低，hCG增高，但甲状腺抗体（TRAb)不高。此症终止妊娠和分娩后可消失。,.,122,妊娠期甲

35、亢：ATD治疗,妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后可开始使用,PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低 最近研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。 美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU,.,123,妊娠期甲亢：ATD治疗,接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗，可再在妊娠中期开始时换回MMI治疗,MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良 两种药物的药代动力学和

36、剂量换算并不确定。 通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMI 甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关,.,124,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将母亲的血清TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平，并使TSH受到抑制。血清FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲功应该每月监测一次，调整ATD的剂量,即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期 胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险 性。因此，ATD的剂量尽可能保持最低 阻断-替代治疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用 FT4与

37、胎儿发育最相关。TSH恢复正常可以用于妊娠 期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制， TSH不能被用为指导治疗的唯一指标,.,125,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,对妊娠前因GD有过手术或131-碘治疗史的妇女，建议在怀孕2226周时测其TRAb 水平。或在怀孕开始三个月内测定，若有升高在2226周时复测,母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响 胎儿的甲状腺功能 新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲 状腺功能障碍可能存在长达数月 若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功 对曾被诊断为GD，但未行手术或放射碘治疗，且目前 未服用ATD，甲功正常的妊娠妇女，不必测定TRAb,.,126,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,用22-26周测