病毒性肝炎的抗病毒治疗#专业荟萃

1、优化慢性乙肝病人抗病毒的治疗,安徽省池州市人民医院 何世荣,引 言,* 病毒性肝炎： 甲型、戊型-不需要抗病毒治疗 丁型 庚型 * 当前迫切需要： 乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗,乙型肝炎的病程,减轻肝脏炎症坏死病变 改善长期临床阻断病毒复制 预后 阻止肝脏损害的进展 肝硬化 预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生 延长生存期,慢性乙型肝炎治疗目的,干扰素 IFN-a是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗,作用机理,1 抑制病毒复制 2 免疫调节作用 3 增强NK细胞活性及抗肿瘤作用,疗效评价,完全应答（显效）： ALT复常、HBVDNA、HBeAg 阴转； 部分应答（部分显效）： ALT复常、H

2、BVDNA或 HBeAg 阳性； 完全无应答（无效）： ALT未复常、HBVDNA、 HBeAg 仍阳性,持续应答： 停药612个月仍为显效或有效者. 复 发： 治疗结束时为显效和有效，停药612个月出现ALT异常及HBVDNA阳转者为复发,国外学者Richard报道： 5MU/d 共16周，3545患者产生免疫应答。故建议5MU/d或10MU/d，每周3次，46个月，(甚至一年),皮下注射,远期疗效 IFN-a治疗后5年，HBV-DNA清除率、ALT复常率分别为65和58，而对照组为31和22。10年随访累积生存率IFN为98，而对照组为55,预测干扰素反应的因素 低载量血清 HBVDNA

3、ALT水平较高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代偿期肝功能 女性,不良反应 早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳聋等。 约10患者在长期治疗中，因不良反应而中断； 约20可出现严重不良反应,PEG（polyethylene glycol聚乙二醇）干扰素组合干扰素（consensus interferon）（IFN）,国外上市的PEG干扰素,PEG干扰素2a (pegasys) PEG干扰素2b (PEG intron A),组合干扰素,为11个干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成 主要用于治疗慢性丙型肝炎,不

4、良反应,9ug与2a 干扰素3MU相似,不良反应,CIFN 15ug组较高 9ug与2a 干扰素3MU相似,核苷类药物,第一代核苷类似物： 阿昔洛韦（Aciclovir） 更昔洛韦（Genciclovir） 病毒唑（Ribavirin） 阿糖腺苷（Ara-A 及Ara-Amp）,第二代核苷类似物： 拉米呋啶（Lamivudine） 泛昔洛韦（Fanciclovir， FAM） 洛布卡韦（Lobucavir）：因有致癌作用而停用 阿德福韦（Adefovir ADV） 恩替卡韦（Entecavir， ETV） 替比夫定,内容,核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24

5、周时HBV DNA 水平可作为疗效的早期预测指征,DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征,标志物,HBeAg阳性慢乙肝,开始治疗,Anti-HBe 出现,HBV DNA 下降,ALT 复常,HBeAg 转阴,PCR 检测不到,HBsAg 转阴,HBeAg阴性慢乙肝,开始治疗,HBV DNA 下降,肝脏 炎症反应和纤维化,治疗目标 预防肝硬化 预防肝衰竭 预防肝癌 提高生存率 改善生活质量,Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006,ALT 复常,国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样

6、, 能够更强效地抑制乙肝病毒,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),1. HEPSERA Prescribing Information 2. ENTECAVIR Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe Prescribing Information 4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695 5. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17.,中国的1年临床研究显示， 替比夫定与恩替卡韦一样, 能够更强效地抑

7、制乙肝病毒,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),* 包含HBeAg阳性和阴性患者 1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180,HBeAg阳性和阴性,中国的1年临床研究显示, 替比夫定提供了核苷（酸）类似

8、物迄今为止最高的HBeAg血清转换率,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. International Liver Congress. 2006. abstract 180.,核苷类似物: 早期的病毒抑制程度能预测其长期疗效,对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学

9、转换相关,Gauthier J et al. J Infect Dis.1999;180:1757-1762.,中位血清 HBV DNA (log10 gen/mL),n = 12,HBeAg血清学转 换只出现在该组,0,2,4,6,8,10,中位 104,中位 104,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,时间 (周),评估早期病毒应答,恩替卡韦治疗的HBeAg 阳性病人:24周HBV DNA水平越低,48周时HBeAg 血清转换越高,Data presented by C Yurdaydin during BMS Satellite Symposium EASL 2006

10、,3,3 5,48周HBeAg 血清转换率%,拉米夫定治疗24周时病毒载量越高，耐药的风险也越高,拉米夫定耐药的病人百分数 (%),Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34:785-791.,159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访 29月,Globe实验结果：24周时病毒载量300copies/ml的病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达45%,HBeAg阳性,HBeAg阴性,替比夫定,HBeAg 阳性患者,HBeAg 阴性患者,24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）,替比夫定24周时最大化的HBV DNA抑制预测了 2年时持续的抗病毒应答

11、,QL= 300 copies/ml Di Bisceglie et al. AASLD 2006,替比夫定治疗HBeAg 阳性病人：24 周HBV DNA水平越低，104周时HBeAg血清转换越高,HBeAg 血清转换率%,24周血清HBV DNA水平（copies/ml）,替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年的耐药率更低,24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,疗效的预测指征: 24周HBV DNA水平可预测2年临床结果,HBeAg阳性患者: 经替比夫定治疗，24周HBV DNA PCR检测不到者2年结果分析,内容,核苷类似物治疗慢

12、性乙型肝炎的疗效及预测 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时HBV DNA 水平可作为疗效的早期预测指征,乙肝治疗线路图概念早期定期监测HBV DNA,开始治疗,评估HBV DNA 抑制程度,疗效的早期预测指标: 快速HBV DNA降低,1 log 下降 原发治疗失败,教育, 继续治疗,顺应性差,开始治疗,12周时评估初始应答,乙肝治疗的线路图-范例,疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平,完全病毒学应答,部分病毒学应答,不充分的病毒学应答, 300 到 104 copies/mL,PCR 检测不出 300 copies/mL,104 copies/mL,12周时初始应答者(DNA

13、与基线相比下降1 log),乙肝治疗的线路图-范例,开始治疗,疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平,完全病毒学应答,部分病毒学应答,不充分的病毒学应答,12周时初始应答者(DNA 与基线相比下降1 log),乙肝治疗的线路图-范例,不改变治疗方案 且可延长随访间隔,开始治疗,加强随访/ 考虑调整治疗方案,联合用药或换药, 并缩短随访间隔,随机、开放、多中心IIIb期研究018 显示24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零,A,替比夫定 600 mg/day (n = 45),基线,24周,初步分析,52周,最终分析,B,阿德福韦酯 10 mg/day (n = 44),C,替比夫定600 mg/day,阿德福韦酯 10 mg/day (n = 46),C,1年病毒学反弹: 替比夫定: 4% 阿德福韦酯: 2% 阿德福韦酯转换组:0%,阿德福韦酯转换成替比夫定,线路图案例(018 研究): 24周时阿德福韦酯组HBV DNA4 log10 copies/ml患者换用替比夫定后对病毒 的抑制程度加强,- 0.82 log,从24周下降的HBV DNA,- 2.29 log,阿德福韦酯转换成替比夫定